«ПЕРВЫЙ СРЕДИ РАВНЫХ...»
Нормативные документы
Противодействие коррупции
Поступающим
Студентам
Выпускникам
Проект 5-100
Аккредитация специалистов
Артериальная гипертензия у больных сахарным диабетом 27.01.2010

Артериальная гипертензия у больных сахарным диабетом

Сахарный диабет (СД), по определению И. И. Дедова, — системное гетерогенное заболевание, обусловленное абсолютным (1-й тип) или относительным (2-й тип) дефицитом инсулина, который вначале вызывает нарушение углеводного обмена, а затем всех видов обмена веществ, что в итоге приводит к поражению всех функциональных систем организма (1998).

За последние годы СД признан всемирной неинфекционной патологией. Каждое десятилетие число людей, заболевших СД, увеличивается практически в два раза. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 1994 г. во всем мире количество больных СД составляло около 110 млн, в 2000 г. около 170 млн, в 2008 г. — 220 млн, и предполагают, что к 2035 году это число превысит 300 млн человек. В Российской Федерации по данным Государственного регистра в 2008 году зарегистрировано около 3 млн пациентов с СД 2-го типа [1].

Во время течения заболевания могут возникать как острые, так и поздние сосудистые осложнения. Частота острых осложнений, к которым относятся гипогликемические и гипергликемические коматозные состояния, в последние годы значительно снизилась благодаря совершенствованию терапии диабета. Смертность больных от таких осложнений не превышает 3%. Увеличение продолжительности жизни больных СД выдвинуло на первый план проблему поздних сосудистых осложнений, которые создают угрозу ранней инвалидизации, ухудшают качество жизни больных и сокращают ее продолжительность. Сосудистые осложнения определяют статистику заболеваемости и смертности при диабете. Патологические изменения сосудистой стенки нарушают проводниковую и демпфирующую функции сосудов.

СД и артериальная гипертония (АГ) — две взаимосвязанные патологии, которые обладают мощным взаимоусиливающим повреждающим действием, направленным сразу на несколько органов-мишеней: сердце, почки, сосуды мозга и сетчатки.

Примерно 90% популяции больных диабетом имеют СД 2-го типа (инсулинонезависимый), более 80% пациентов с СД 2-го типа страдают от АГ. Сочетание СД и АГ приводит к ранней инвалидизации и смерти больных. АГ осложняет течение как СД 1-го типа, так и СД 2-го типа. Коррекция артериального давления (АД) является первостепенной задачей при лечении СД [2].

Причины развития артериальной гипертонии при СД

Механизмы развития АГ при СД 1-го и 2-го типа различаются.

При СД 1-го типа АГ является следствием диабетической нефропатии — 90% среди всех других причин повышения давления. Диабетическая нефропатия (ДН) — понятие собирательное, объединяющее различные морфологические варианты поражения почек при СД, в том числе артериосклероз почечной артерии, инфекцию мочевых путей, пиелонефрит, папиллярный некроз, атеросклеротический нефроангиосклероз и др. Единой классификации не существует. Микроальбуминурия (ранняя стадия ДН) выявляется у больных СД 1-го типа с длительностью болезни менее 5 лет (по данным исследований EURODIAB), а повышение АД отмечается, как правило, спустя 10–15 лет от дебюта СД [4].

Процесс развития ДН можно представить в виде взаимодействия между пусковой причиной, факторами прогрессирования и «медиаторами» прогрессирования.

Пусковым фактором является гипергликемия. Это состояние оказывает повреждающее воздействие на микроциркуляторное русло, в том числе на сосуды клубочков. В условиях гипергликемии активируется ряд биохимических процессов: неферментное гликозилирование белков, в результате которого нарушаются конфигурации белков базальной мембраны капилляров (БМК) клубочка и мезангия, происходит потеря зарядо- и размероселективности БМК; нарушается полиоловый путь обмена глюкозы — превращение глюкозы в сорбитол при участии фермента альдозоредуктазы. Этот процесс преимущественно происходит в тех тканях, которые не требуют присутствия инсулина для проникновения глюкозы в клетки (нервные волокна, хрусталик, эндотелий сосудов и клетки почечных клубочков). В результате в этих тканях накапливается сорбитол, и истощаются запасы внутриклеточного миоинозитола, что приводит к нарушению внутриклеточной осморегуляции, отеку ткани и развитию микрососудистых осложнений. Также к этим процессам относится прямая глюкозотоксичность, связанная с активацией фермента протеинкиназы С, что приводит к повышению проницаемости стенок сосудов, ускорению процессов склерозирования тканей, нарушению внутриорганной гемодинамики.

Гиперлипидемия является другим пусковым фактором: как для СД 1-го типа, так и для СД 2-го типа наиболее характерными нарушениями липидного обмена являются накопление в сыворотке крови атерогенного холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов. Доказано, что дислипидемия оказывает нефротоксичное действие. Гиперлипидемия вызывает повреждение эндотелия капилляров, повреждение базальной мембраны клубочков, пролиферацию мезангия, что влечет за собой гломерулосклероз и как следствие протеинурию.

Результатом воздействия этих факторов является прогрессирование эндотелиальной дисфункции. При этом нарушается биодоступность оксида азота за счет уменьшения его образования и увеличения разрушения, снижения плотности мускариноподобных рецепторов, активация которых приводит к синтезу NO, повышению активности ангиотензин-превращающего фермента на поверхности эндотелиальных клеток, катализирующего превращение ангиотензина I в ангиотензин II, а также к выработке эндотелина I и других вазоконстрикторных субстанций. Увеличение образования ангиотензина II приводит к спазму эфферентных артериол и повышению соотношения диаметра приносящей и выносящей артериол до 3–4:1 (в норме этот показатель составляет 2:1), и, в результате, развивается внутриклубочковая гипертензия. К эффектам ангиотензина II также относится стимуляция констрикции мезангиальных клеток, вследствие чего снижается скорость клубочковой фильтрации, повышается проницаемость гломерулярной базальной мембраны, а это, в свою очередь, способствует возникновению сначала микроальбуминурии (МАУ) у больных СД, а затем выраженной протеинурии. Белок откладывается в мезангии и интерстициальной ткани почек, активируются факторы роста, пролиферации и гипертрофии мезангия, возникает гиперпродукция основного вещества базальной мембраны, что ведет к склерозу и фиброзу почечной ткани [3].

Веществом, которому отводится ключевая роль в прогрессировании как почечной недостаточности, так и АГ при СД 1-го типа, является именно ангиотензин II. Установлено, что локально почечная концентрация ангиотензина II в тысячи раз превышает его содержание в плазме. Механизмы патогенного действия ангиотензина II обусловлены не только его мощным вазоконстрикторным действием, но и пролиферативной, прооксидантной и протромбогенной активностью. Высокая активность почечного ангиотензина II вызывает развитие внутриклубочковой гипертензии, способствует склерозированию и фиброзированию почечной ткани. Одновременно ангиотензин II оказывает повреждающее воздействие и на другие ткани, в которых высока его активность (сердце, эндотелий сосудов), поддерживая высокое АД, вызывая процессы ремоделирования сердечной мышцы и прогрессирование атеросклероза. Развитию артериосклероза и атеросклероза также способствует воспаление, повышение кальциево-фосфорного продукта и окислительный стресс [5].

При СД 2-го типа развитие АГ в 50–70% случаев предшествует нарушению углеводного обмена. Эти больные долгое время наблюдаются с диагнозом «эссенциальная гипертония» или «гипертоническая болезнь». Как правило, они имеют избыточную массу тела, нарушения липидного обмена, позже у них появляются признаки нарушенной толерантности к углеводам (гипергликемия в ответ на нагрузку глюкозой), которые затем у 40% больных преобразуются в развернутую картину СД 2-го типа. В 1988 г. G. Reaven предположил, что в основе развития всех перечисленных нарушений (АГ, дислипидемии, ожирения, нарушенной толерантности к углеводам) лежит единый патогенетический механизм — нечувствительность периферических тканей (мышечной, жировой, клеток эндотелия) к действию инсулина (так называемая инсулинорезистентность). Этот симптомомкомплекс получил название «синдром инсулинорезистентности», «метаболический синдром» или «синдром Х». Инсулинорезистентность приводит к развитию компенсаторной гиперинсулинемии, которая долгое время может поддерживать нормальный углеводный обмен. Гиперинсулинемия в свою очередь запускает целый каскад патологических механизмов, ведущих к развитию АГ, дислипидемии и ожирению. Взаимосвязь гиперинсулинемии и АГ настолько прочна, что при выявлении у больного высокой концентрации инсулина плазмы можно прогнозировать развитие у него в скором времени АГ [8].

Гиперинсулинемия обеспечивает повышение уровня АД посредством нескольких механизмов:

инсулин повышает активность симпатоадреналовой системы;
инсулин повышает реабсорбцию натрия и жидкости в проксимальных канальцах почек;
инсулин как митогенный фактор усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, что сужает их просвет;
инсулин блокирует активность Na-K-АТФазы и Ca-Mg-АТФазы, тем самым увеличивая внутриклеточное содержание Na+ и Са++ и повышая чувствительность сосудов к воздействию вазоконстрикторов.
Таким образом, АГ при СД 2-го типа является частью общего симптомокомплекса, в основе которого лежит инсулинорезистентность.

Что же вызывает развитие самой инсулинорезистентности, остается не ясным. Результаты исследований конца 90-х годов предполагают, что в основе развития периферической инсулинорезистентности лежит гиперактивность ренин-ангиотензиновой системы. Ангиотензин II в высоких концентрациях конкурирует с инсулином на уровне субстратов инсулиновых рецепторов (IRS 1 и 2), тем самым блокируя пострецепторную передачу сигнала от инсулина на уровне клеток. С другой стороны, имеющаяся инсулинорезистентность и гиперинсулинемия активируют АТ1-рецепторы ангиотензина II, приводя к реализации механизмов развития АГ, хроническим заболеваниям почек и атеросклерозу.

Таким образом, как при СД 1-го типа, так и при СД 2-го типа основную роль в развитии АГ, сердечно-сосудистых осложнений, почечной недостаточности и прогрессировании атеросклероза играет высокая активность ренин-ангиотензиновой системы и ее конечного продукта — ангиотензина II.

Клинические особенности АГ при СД

Отсутствие ночного снижения уровня АД
Суточное мониторирование АД у здоровых людей выявляет колебания значений АД в разное время суток. Максимальный уровень АД отмечается в дневные часы, а минимальный — во время сна. Разница между дневными и ночными показателями АД должна составлять не менее 10%. Суточные колебания АД зависят от активности симпатической и парасимпатической нервной системы. Однако в ряде случаев нормальный суточный ритм колебаний АД может нарушиться, что приводит к неоправданно высоким значениям АД в ночные часы. Если у больных с АГ сохраняется нормальный ритм колебаний уровня АД, то таких больных относят к категории «дипперов» (dippers). Те же больные, у которых отсутствует снижение АД во время ночного сна, относятся к категории «нон-дипперов» (nondippers).

Обследование больных СД, имеющих АГ, показало, что большинство из них относится к категории «нон-дипперов», т. е. у них отсутствует нормальное физиологическое снижение уровня АД в ночное время. По всей видимости, эти нарушения обусловлены поражением автономной нервной системы (автономной полинейропатией), утерявшей способность регулировать сосудистый тонус.

Такой извращенный суточный ритм АД сопряжен с максимальным риском развития сердечно-сосудистых осложнений как для больных СД, так и без диабета.

Гипертония положения с ортостатической гипотонией
Это нередкое осложнение, наблюдаемое у больных СД, существенно затрудняет диагностику и лечение АГ. При этом состоянии определяется высокий уровень АД в положении лежа и его резкое снижение при переходе больного в положение сидя или стоя.

Ортостатические изменения АД (так же как и извращение суточного ритма АД) связаны с характерным для СД осложнением — автономной полинейропатией, вследствие которой нарушается иннервация сосудов и поддержание их тонуса. Заподозрить наличие ортостатической гипотонии можно по типичным жалобам больного на головокружение и потемнение в глазах при резком подъеме с кровати. Для того чтобы не пропустить развитие этого осложнения и правильно подобрать антигипертензивную терапию, уровень АД у больных СД всегда необходимо измерять в двух положениях — лежа и сидя.

Гипертония на белый халат
В некоторых случаях у пациентов отмечается повышение АД только в присутствии врача или медицинского персонала, производящего измерение. При этом в спокойной домашней обстановке уровень АД не выходит за пределы нормальных значений. В этих случаях говорят о так называемой гипертонии на белый халат, которая развивается чаще всего у лиц с лабильной нервной системой. Нередко такие эмоциональные колебания АД приводят к гипердиагностике АГ и неоправданному назначению антигипертензивной терапии, в то время как наиболее эффективным средством может оказаться легкая седативная терапия. Диагностировать гипертонию на белый халат помогает метод амбулаторного суточного мониторирования АД.
Феномен гипертонии на белый халат имеет клиническое значение и требует более глубокого изучения, поскольку не исключено, что у таких пациентов имеется высокий риск развития истинной АГ и, соответственно, более высокий риск развития сердечно-сосудистой и почечной патологии [1].

ДН в течение последнего десятилетия в США и ряде стран Европы и Азии вышла на первое место по потребности в заместительных видах терапии почечной недостаточности (гемодиализ или трансплантация почки), вытеснив на второе и третье места заболевания почек другой этиологии.

При СД выделяют пять стадий поражения почек.

Первая стадия, доклиническая, которая характеризуется появлением первых функциональных изменений в работе почек, которые клинически никак не проявляются (АД в норме, общий анализ мочи в норме, нормоальбуминурия). Специальными методами обследования обнаруживаются: скорость клубочковой фильтрации (СКФ) больше 140 мл/мин, увеличение скорости кровотока в клубочках, повышение клубочкового внутрикапиллярного гидравлического давления, повышение проницаемости базальной мембраны клубочков, нормоальбуминурия (до 30 мг/сут). При ультразвуковом исследовании увеличение размеров почек, которое позволяет заподозрить патологический процесс. Указанные изменения имеют компенсаторный характер в ответ на хроническую гипергликемию и обратимы при тщательной коррекции уровня глюкозы в крови. При второй стадии — начальные структурные изменения проявляются утолщением гломерулярной базальной мембраны, расширением мезангиального матрикса, эти изменения при СД 1-го типа наступают, как правило, через пять лет после дебюта заболевания. Эта стадия также относится к бессимптомным (латентным). Экскреция белка с мочой и уровень АД по-прежнему остаются в пределах нормальных значений; СКФ и почечный кровоток повышены, как и на стадии гиперфункции. Однако постепенно почечная ткань начинает претерпевать первые структурные изменения.

Третья стадия — стадия МАУ. Появление МАУ служит первым достоверным маркером развивающейся ДН, указывающим на скорое появление протеинурии. При СД 1-го типа МАУ появляется обычно не ранее, чем через 5–7 лет от начала заболевания; при СД 2-го типа она может быть выявлена при первом обращении больного к врачу. При этой стадии также наблюдается: АД выше нормы на 10–15%, ретинопатия у 20–50% больных, периферическая полинейропатия у 30–50% больных, СКФ повышена, почечный кровоток повышен, гипертрофия почек, гипертрофия клубочков и канальцев, утолщение базальной мембраны капилляров, увеличение мезангиального матрикса более чем на 20% от объема клубочка. Важна эта стадия тем, что если у больного выявляется МАУ, то при отсутствии должного лечения вероятность развития протеинурии через 5–8 лет составляет 80%. Также при появлении МАУ начинается постепенное повышение уровня АД, приводящее к АГ и развитию сердечно-сосудистых осложнений (гипертрофии левого желудочка, ишемической болезни сердца (ИБС)) [6].

Стадия клинически выраженной ДН сопровождается протеинурией, прогрессированием морфологических изменений, в том числе формирующимися гиалинозом артериол, тубулоинтерстициальным фиброзом, и возникает обычно через 10–15 лет от дебюта СД. Для этой стадии характерно повышение экскреции альбумина с мочой более 200 мг/мин, или 300 мг/сут. Впервые в общем анализе мочи начинает определяться сначала следовая транзиторная, а затем постоянная протеинурия. Также наблюдается: ретинопатия у 100% больных, периферическая полинейропатия у 100% больных, АД повышено у 80–90% больных, гиперлипидемия у 60–80 больных, ИБС у 50–70% больных, СКФ на этой стадии нормальная или снижена, почечный кровоток нормальный или снижен, содержание креатинина, мочевины, калия в сыворотке крови в норме. Изменения со стороны почечной ткани: утолщение базальной мембраны капилляров, увеличение мезангиального матрикса более чем на 40% от объема клубочка, склероз 30–50% клубочков, артериологиалиноз, тубулоинтерстициальный фиброз. С момента появления протеинурии неуклонно снижается СКФ — в среднем на 1 мл/мин в месяц, что приводит к развитию терминальной почечной недостаточности через 5–7 лет. Факторы, ускоряющие развитие хронической почечной недостаточности, уже установлены: дебют диабета в пубертатном возрасте, наследственная отягощенность по СД, АГ, высокая протеинурия, гиперлипидемия, наличие отечного синдрома. Функциональные и структурные изменения почек на этой стадии ДН необратимы [7].

Терминальная стадия — развитие хронической почечной недостаточности (ХПН), лечение которой при III–IV степени требует почечной заместительной терапии. Выраженное снижение фильтрационной функции почек приводит к нарастанию концентрации в крови токсичных азотистых шлаков.

Биохимическими маркерами сниженной СКФ являются повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови, гиперкалиемия и гиперфосфатемия. Также на этой стадии наблюдается: протеинурия у 100% больных, ретинопатия у 100% больных, потеря зрения у 30–40% больных, повышение АД у 90–100% больных, дислипидемия у 80–100% больных, ИБС у 80–100% больных, склероз более 80–90% клубочков, артериологиалиноз, тубулоинтерстициальный фиброз. На стадии ХПН появляются специфические симптомы: почечная анемия вследствие нарушения синтеза эритропоэтина в почках (нормохромная, нормоцитарная), почечная остеодистрофия (для ХПН характерны гиперфосфатемия и гипокальциемия, которые стимулируют секрецию паратгормона, приводят к гиперплазии паращитовидных желез и развитию вторичного гиперпаратиреоза).

Перед нефрологами и диабетологами стоит задача — своевременная диагностика диабетических осложнений на тех стадиях, которые еще обратимы, проведение адекватных профилактических и лечебных мероприятий. Продолжение


Исходная статья: Лечащий врач
Авторы:  В. В. Смирнов, И. С. Мавричева, А. Е. Гаврилова