«ПЕРВЫЙ СРЕДИ РАВНЫХ...»
Нормативные документы
Противодействие коррупции
Поступающим
Студентам
Выпускникам
Проект 5-100
Аккредитация специалистов
Урогенитальные инфекции, передаваемые половым путем, и заболевания репродуктивной системы 30.11.2009

Урогенитальные инфекции, передаваемые половым путем, и заболевания репродуктивной системы

Урогенитальные инфекции, передаваемые половым путем, и заболевания репродуктивной системы: эпидемиология, клиника, терапия

Современная история так называемой «малой урологии» за достаточно короткое время прошла несколько этапов, в результате которых проблема инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), приобрела не только медицинский, но и социально значимый характер.

В первую очередь это относится к возбудителям «нового поколения», или «второй генерации», — Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum. По мнению В. В. Делекторского, они являются новыми не в силу того, что недавно появились, а по той причине, что разработка и совершенствование методов их диагностики лишь недавно привели к пониманию роли этих инфекций в патологии человека [6].

Действительно, после выделения из урогенитального тракта B. Jones в 1949 г. Ch. trachomatis [6] и M. Shepard в 1954 г. U. urealyticum [12], с последующим установлением их роли в развитии «негонококковых уретритов», масштабность заболеваемости ими оставалась недооцененной до конца 70-х годов прошлого века — времени появления высокочувствительных и достоверных тестов идентификации возбудителей — прямой иммунофлуоресценции (ПИФ) и реакции непрямой иммунофлуоресценции (РНИФ).

Уже первые клинико-эпидемиологические исследования позволили констатировать, что частота встречаемости урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза крайне высока. Так, например, Ch. trachomatis была обнаружена у 51–57% пациентов с негонорейными уретритами (НГУ) в США, 40–58% в Англии, 56,3% во Франции и 58,3% в СССР. U. urealyticum, как причина воспаления уретры негонококковой природы, в разных странах была выделена у 10–40% больных [9]. Более того, уже тогда было отмечено преобладание этих возбудителей в структуре других ИППП. По разным оценкам, соотношение гонореи и НГУ в разных регионах составляло 1:2, 1:3 [6].

Следует отметить, что подобная тенденция сохранилась и в настоящее время. В частности, по данным нашей кафедры, частота встречаемости урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза составляет примерно 70%, а на долю гонореи и трихомониаза приходится менее 30% случаев. Если при этом учесть, что только по официальной статистике, например, в России регистрируется более 500 000 больных с хламидийной и уреаплазменной инфекцией, то следует признать, что эпидемиологическая обстановка по этим возбудителям группы ИППП крайне неблагоприятна [2, 4].

Выявление такой высокой повсеместной заболеваемости Ch. trachomatis и U. urealyticum, с одной стороны, было с тревогой воспринято экспертами ВОЗ, которые еще в 1981 году пришли к заключению, что «наблюдается резкое увеличение числа инфекционных заболеваний, передающихся половым путем, во всех регионах земного шара». С другой стороны, это привело к более пристальному изучению роли этих инфекций в патологии органов малого таза, многие из которых могут являться причиной бесплодия. Для этого был ряд предпосылок, например то, что в клинической картине практически всех воспалительных заболеваний репродуктивной сферы присутствуют явления «неспецифического» уретрита.

Проведенные за последние 20–30 лет исследования позволили оценить значительную роль ИППП и, в первую очередь, Ch. trachomatis и U. urealyticum как причины развития вторичного бесплодия, формирующегося в результате воспалительных процессов в органах репродуктивной системы. Спектр осложнений вышеперечисленных инфекций достаточно широк. Однако с позиции репродуктивного здоровья наиболее значимыми представляются эпидидимит и простатит у мужчин, а у женщин — сальпингит, сальпингоофорит и пельвиоперитонит. Вместе с тем у женщин хроническое течение хламидиоза и уреаплазмоза может привести к развитию внематочной беременности, нарушению менструального цикла или послужить причиной перинатального инфицирования плода [1, 5, 7]. Необходимо также отметить еще один аспект, связанный с поражением хламидиями и уреаплазмами половых придатков, это снижение потенции и либидо, что в свою очередь также негативно отражается на репродуктивной функции человека.

По данным разных авторов, осложнения в результате инфицирования Ch. trachomatis и U. urealyticum, как у мужчин, так и у женщин, могут наблюдаться в 30–50% случаев [5, 7].

Такая высокая частота развития воспалительных процессов репродуктивных органов во многом объясняется особенностями клиники НГУ, в частности частой бессимптомностью течения инфекций. Это, в свою очередь, обуславливает длительное существование резервуара возбудителей и способствует их диссеминации с восходящим характером патологических изменений.

По нашим данным, клинические проявления инфекции непосредственно после инкубационного периода развиваются лишь у 20–30% пациентов. Но даже в этих случаях симптоматика часто носит стертый характер и не имеет, в отличие от свежей острой гонореи, своего «клинического лица». Поэтому достаточно часто пациенты обращаются за помощью уже на стадии развития осложнений (простатиты, везикулиты и орхиты у мужчин, хронические воспалительные заболевания органов малого таза у женщин). Следует отметить, что примерно 30–40% всех пациентов с хламидиозом на момент обращения уже имеют вышеуказанные осложнения, которые нередко диагностируются впервые. В связи с этим особое значение приобретают латентные и асимптомные формы хламидиоза и уреаплазмоза, со всеми вытекающими из этого проблемами — своевременной диагностикой, организацией обследования групп риска, разработкой и внедрением единых программ консультирования и т. д. [8].

Однако, несмотря на заявленный сегодня приоритет профилактического начала в борьбе с ИППП, одним из актуальных аспектов проблемы по-прежнему остается их терапия. При этом следует подчеркнуть, что достаточно часто мы априори имеем дело не столько с уретритом хламидийной и/или уреаплазменной природы, сколько с их осложнениями. Поэтому лечение таких больных должно предусматривать не только этиотропные средства, но и препараты патогенетической направленности. Вместе с тем надо отметить, что независимо от остроты, длительности заболевания и наличия осложнений именно антибиотики являются базисной терапией урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза и ассоциированных с ними синдромов, так как устраняют триггерный фактор воспалительного процесса.

Однако антибиотикотерапия НГУ далеко не всегда бывает простой задачей. Одной из причин этого является постоянное нарастание резистентности возбудителей к антимикробным препаратам [15]. Развитие устойчивости формируется по двум основным направлениям. Это хромосомный тип, обусловленный мутациями в генах, кодирующих ферменты, являющихся «мишенью» антибиотика, или в генах, стимулирующих выработку собственных ферментов-антагонистов, блокирующих действие препарата. Второй механизм связан с нарушением проницаемости наружной клеточной мембраны, в результате которой уменьшается проникновение лекарственного средства в клетку. Если в результате мутаций возникает устойчивость к конкретному препарату или к группе сходных по действию, то в случае нарушения транспортных систем развивается перекрестная резистентность ко всем антибиотикам, для действия которых необходим их нормальный транспорт в клетку-мишень. К различным препаратам устойчивость развивается с разной скоростью, однако чаще всего процент резистентности прямо пропорционален широте и длительности применения антибиотика.

В связи с вышесказанным, с одной стороны, необходим постоянный поиск и создание новых антибактериальных препаратов, с другой — соблюдение при их назначении принципов рациональной фармакотерапии [14, 16].

Наиболее важные положения современной антибактериальной фармакотерапии можно сформулировать следующим образом:

для лечения или профилактики инфекционного заболевания должен использоваться препарат, к которому наиболее чувствителен возбудитель;
фармакокинетика препарата должна обеспечивать его концентрацию в тканях, достаточную для подавления роста инфекционного агента;
антибиотик должен назначаться длительным курсом, в среднетерапевтических дозах, с соблюдением кратности приема препарата;
препарат не должен обладать тяжелыми побочными реакциями.
Одним из наиболее перспективных направлений терапии урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза представляется применение современных макролидов и фторхинолонов, в частности джозамицина и моксифлоксацина.

Джозамицин относится к группе макролидов и был выделен из Streptomyces narbonensis var. josamyceticus. В отличие от большинства других макролидов, он содержит 16-членное лактонное кольцо и длинную боковую цепь, в то время как эритромицин, кларитромицин и рокситромицин имеют 14-членное, а азитромицин — 15-членное лактонное кольцо. Различия химической структуры имеют важное значение, так как к джозамицину не развивается устойчивость, связанная с эффлюксом. Таким образом, джозамицин по сути дела следует рассматривать отдельно от других представителей этого класса антибиотиков [19].

Джозамицин хорошо проникает в клетки и проявляет очень высокую активность в отношении внутриклеточных патогенов, таких как Мycoplasma hominis, M. pneumoniae, U. urealyticum, Ch. psittaci, Ch. trachomatis и другие.

В клинических исследованиях активность джозамицина изучалась более чем у 35 000 больных, в том числе и при урогенитальном хламидиозе и уреаплазмозе. При этом было показано, что его эффективность, при стандартной схеме назначения, составила в целом около 97%. Такой высокий этиотропный эффект препарата при урогенитальных инфекциях объясняется его высокой активностью в отношении внутриклеточных патогенов, особенно U. urealyticum и М. hominis. По данным недавно проведенного исследования, 96,7% штаммов U. urealyticum были чувствительны к джозамицину. При смешанных инфекциях, вызванных U. urealyticum и М. hominis, джозамицин проявлял активность в отношении 71,4% штаммов этих возбудителей и превосходил другие макролиды (рокситромицин, азитромицин), тетрациклины (доксициклин, миноциклин) и некоторые фторхинолоны (спарфлоксацин, офлоксацин). Клиническая эффективность джозамицина при негонококковом уретрите, цистите и эпидидимите составила 90–100%. В отличие от других макролидов, в последние годы не было отмечено роста устойчивости к джозамицину, поэтому его можно применять в качестве препарата первого ряда при микоплазменных инфекциях урогенитального тракта [23]. Благоприятный эффект джозамицина был продемонстрирован также при инфекциях, вызванных несколькими возбудителями и у мужчин с бесплодием [11].

Немаловажным преимуществом джозамицина является также возможность его применения у беременных. Тем не менее, назначать препарат при беременности, особенно в первом триместре, следует осторожно. Имеющийся опыт применения джозамицина (500 мг три раза в сутки в течение 10 дней) для лечения урогенитального хламидиоза у женщин со сроком беременности от 19 до 34 недель свидетельствует, что через три недели после завершения терапии излечение было отмечено в 100% случаев [3].

Макролиды в целом характеризуются хорошей переносимостью. В клинических исследованиях нежелательные явления были зарегистрированы всего у 4,9% из 27 090 больных, получавших джозамицин [22]. Чаще всего встречаются желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, отсутствие аппетита, чувство переполнения желудка, тенезмы, боли в желудке), значительно реже — аллергические реакции. Головокружение и головная боль отмечались только в отдельных случаях.

Хинолоны (фторхинолоны) используются в клинической практике более 40 лет, однако интерес к этой группе возник после появления первого истинного фторхинолона — норфлоксацина. Его высокая антибактериальная активность дала основание для разработки новых препаратов этой группы. Сегодня в медицине достаточно широко используются около 15 антибиотиков производных 6-фторхинолонов.

Следует подчеркнуть, что фторхинолоны в настоящее время являются одной из наиболее важных групп антибактериальных химиотерапевтических средств, так как обладают самым широким спектром действия — от «классических» грамотрицательных и грамположительных бактерий до «атипичных» возбудителей (хламидии, уреаплазмы). Есть фторхинолоны и с высокой антианаэробной активностью.

Однако клиническое значение фторхинолонов не ограничивается исключительно широким спектром их антибактериальной активности. Основным достоинством препаратов этой группы является высокая бактерицидная эффективность по отношению к инфекциям, устойчивым к другим классам антибиотиков, включая полирезистентные штаммы. Это обусловлено механизмом их действия, которое заключается в ингибировании ферментов-топоизомераз (ДНК-гиразы) микробной клетки, ответственных за процесс репликации ДНК, что естественно ведет к нарушению жизнедеятельности возбудителя. При этом топоизомеразы клеток человека практически не подвергаются воздействию антибиотика.

Фторхинолоны относятся к так называемым «тканевым антибиотикам», которые при распределении в организме накапливаются преимущественно в тех органах и тканях, где имеется воспаление, создавая там высокие концентрации препарата. Это обусловлено тем, что препараты данной группы, наряду с противомикробным эффектом, обладают умеренной противовоспалительной активностью. Активизируя клетки макрофагального ряда, они способны проникать в них и при миграции фагоцитирующих клеток в очаг воспаления поступать туда вместе с ними. Важным свойством фторхинолонов является постантибиотическое действие, которое заключается в сохранении антибактериальной активности препаратов после прекращения их приема. Проникая внутриклеточно, они медленно выводятся из организма, что обеспечивает длительное сохранение высоких концентраций антибиотика в крови, а также в других биологических жидкостях, органах и тканях. Это позволяет назначать фторхинолоны достаточно короткими курсами (7–10 дней) при кратности их приема один или два раза в сутки [13, 17].

Следует отметить и низкую частоту побочных реакций при применении фторхинолонов, большинство из которых связано с диспепсическими расстройствами и не требует прекращения лечения. Однако при заболеваниях центральной нервной системы, у беременных, а также в педиатрии диапазон их применения ограничен, и они назначаются в основном по жизненным показаниям. Необходимо также помнить и о фотосенсибилизирующем эффекте фторхинолонов и связанных с этим мерах предосторожности, особенно весной и летом.

В настоящее время наиболее перспективным препаратом следует признать фторхинолон четвертого поколения — моксифлоксацин.

Моксифлоксацин является монофторхинолоном и по химической структуре несколько отличается от других препаратов своей группы. За счет введения в хинолиновое кольцо метокси-группы (ОСН3) и циклопропильного радикала резко возросла активность соединения в отношении грамположительных бактерий и, что наиболее важно для дерматовенерологов, достигнута максимальная бактерицидная активность в отношении атипичных внутриклеточных микроорганизмов (хламидии, уреаплазмы). При этом препарат сохранил традиционную для всех фторхинолонов высокую активность и в отношении грамотрицательных бактерий. Механизм действия антибиотика заключается в ингибировании ферментов, ответственных за биосинтез ДНК клетки, — топоизомеразы-2 (ДНК-гираза) и топоизомеразы-4. Благодаря этому механизму бактерицидный эффект моксифлоксацина проявляется на уровне минимальных подавляющих концентраций.

Биодоступность препарата при пероральном приеме составляет не менее 90%. После однократного применения максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в среднем через 2–3 часа, однако всасывание моксифлоксацина снижается при одновременном приеме с антацидными препаратами, что следует учитывать при его назначении. Моксифлоксацин на 40% связывается с белками плазмы (в основном альбумином) и быстро распределяется по тканям, создавая высокую бактерицидную концентрацию антибиотика практически во всех системах организма, поддерживая ее в течение суток. Такая продолжительность действия обусловлена длительным периодом полувыведения препарата (12–14 часов). Благодаря этому кратность приема составляет один раз в сутки, что особенно удобно в амбулаторной практике. Следует отметить хорошую переносимость препарата. По данным литературы, наблюдение более 5000 пациентов, принимавших моксифлоксацин, показало, что лишь у 3,8% развились побочные эффекты, потребовавшие отмены антибиотика [18].

Обобщенные данные зарубежных и отечественных исследователей, а также собственный опыт говорят об очень высокой клинико-этиологической эффективности моксифлоксацина при лечении негоноккоковых уретритов.

Так, в одном из первых контролируемых международных исследований (43 центра из 14 стран) была изучена эффективность 14-дневного курса лечения у 232 женщин, страдающих воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ) хламидийной природы. Клинический эффект монотерапии моксифлоксацина отмечался у 224 больных (96,6%), бактериологический к концу лечения составил 95,5% [21].

В другом многоцентровом проспективном рандомизированном исследовании, при терапии моксифлоксацином 275 пациентов с урогенитальным хламидиозом по схеме 400 мг один раз в сутки в течение 14 дней, клиническая эффективность была отмечена в 95,9% случаев при этиологическом излечении у 87,5% больных при первом контрольном обследовании через 5 дней после окончания лечения [20].

В Центре простатологии Санкт-Петербургской медицинской академии терапия моксифлоксацином была проведена 34 мужчинам с уретритом и уретропростатитом, у 19 из которых была диагностирована хламидийная, у 10 уреаплазменная и у 5 смешанная хламидийно-уреаплазменная инфекции. После проведенного 10-дневного курса лечения и контрольного обследования через две недели и два месяца после его окончания клинико-бактериологическое излечение наблюдалось в 94,73% при хламидийной и в 86% при уреплазменной инфекциях [11].

В заключение следует подчеркнуть, что сохраняющаяся неблагоприятная эпидемиологическая ситуация по заболеваемости ИППП, возможность развития осложнений со стороны репродуктивной системы убедительно свидетельствуют в пользу продолжения исследований в этой области, в том числе совершенствования диагностической базы и терапевтических возможностей. В плане же имеющихся сегодня антибактериальных средств, одними из наиболее эффективных средств при урогенитальных инфекциях «второго поколения» являются джозамицин и моксифлоксацин.


Исходная статья: Лечащий врач
Авторы:  О. В. Чистик, к.м.н.. доцен, Самарский медицинский институт «РЕАВИЗ»