«ПЕРВЫЙ СРЕДИ РАВНЫХ...»
Нормативные документы
Противодействие коррупции
Поступающим
Студентам
Выпускникам
Проект 5-100
Аккредитация специалистов
Патогенез и возможности современного лечения отечного синдрома при хронической сердечной недостаточности 26.10.2009

Патогенез и возможности современного лечения отечного синдрома при хронической сердечной недостаточности

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является конечным звеном сердечно-сосудистого континуума и одной из ведущих причин внезапной сердечной смерти (ВСС). В 2005 г. American Heart Association и American College of Cardiology (AHA/ACC) выпустили клинические рекомендации по лечению больных ХСН в зависимости от ее стадии. В новой классификации, представленной в табл. 1, традиционная градация по функциональному классу Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) была дополнена стадиями развития ХСН, вследствие чего произошло разделение на пациентов, имеющих риск возникновения ХСН (стадии А и В), и пациентов с клиническими проявлениями ХСН (стадии С и D).

Патофизиология отеков при ХСН

У здоровых людей объем циркулирующей крови (ОЦК) и межклеточное пространство, составляющие вместе объем внеклеточной жидкости (ОВЖ) в организме, являются величиной постоянной, несмотря на потребление и потерю натрия и воды. Поскольку среди всех катионов внеклеточной жидкости 90% представляют собой ионы натрия, то они фактически и контролируют ОВЖ. Контроль ОВЖ зависит от натриевого баланса, за который отвечают почки. Если ОВЖ увеличивается у здорового человека, то почки экскретируют избыточное количество натрия и воды. У пациентов с ХСН почки избыточно задерживают натрий даже при увеличении ОВЖ.

Задержка натрия и воды не обязательно может происходить вследствие снижения сердечного выброса, т. к. отечный синдром может возникать также при состояниях, при которых сердечный выброс повышен: при тяжелой анемии, тиреотоксикозе, хронической артериовенозной фистуле, болезни Педжета и квашиоркоре [1]. Кроме того, задержка натрия не связана со снижением ОЦК, поскольку при ХСН ОЦК увеличивается. Таким образом, очевидно, что задержка натрия и воды при ХСН является частью глобального механизма, который предпринимает организм для поддержания нормального артериального давления (АД).

Данные, полученные на пациентах с нелеченной тяжелой дисфункцией левого желудочка, позволили по-новому взглянуть на патофизиологию развития отеков при ХСН [2]. Несмотря на 50-процентное снижение сердечного выброса, АД у пациентов сохранялось нормальным благодаря повышенному общему периферическому сосудистому сопротивлению. Общий объем жидкости в организме был выше нормы на 16%, и большая его часть находилась в межклеточном пространстве, а ОЦК был увеличен на 34%. Эффективный почечный кровоток был снижен на 30% вследствие сильно выраженной вазоконстрикции почечных артерий. Скорость клубочковой фильтрации была снижена в меньшей степени, что свидетельствовало о том, что спазм эфферентных сосудов был выражен больше, чем афферентных. Концентрация норадреналина была в 6 раз, а активность ренина плазмы — в 9 раз выше верхних границ нормы, альдостерон был в 6 раз больше нормы, а предсердный натрийуретический пептид — в 15 раз. Поэтому оказалось, что натрийзадерживающее действие катехоламинов и ренин-ангиотензиновой системы превалировало над натрийуретическим эффектом предсердного натрийуретического пептида на поздних стадиях ХСН.

Считается, что снижение почечного кровотока активирует секрецию ренина при ХСН, вследствие чего происходит повышение продукции ангиотензина II и альдостерона. Они, в свою очередь, увеличивают реабсорбцию натрия и воды в почечных канальцах, а также приводят к развитию гипертрофии левого желудочка и фиброзу миокарда.

Хотя диуретики напрямую не влияют на патологические процессы, происходящие при ХСН, они остаются основой симптоматической терапии по уменьшению объема внеклеточной жидкости, уменьшая выраженность застойных явлений в легких и периферических отеков.

Петлевые диуретики

Наиболее часто при ХСН используются диуретики, влияющие на восходящую петлю Генле канальцевого аппарата почек. В большей степени натрий реабсорбируется в проксимальных канальцах (60–65%) и в петле Генле (20%). При использовании в максимальных дозах петлевые диуретики могут привести к экскреции 20–25% реабсорбированного натрия [3].

Короткодействующие диуретики, такие как фуросемид, приводят к выраженному натрийурезу в течение 6 часов после назначения. Тем не менее, экскреция натрия в остальные 18 часов дня снижается до очень низкого уровня, поскольку потеря жидкости, вызванная фуросемидом, приводит к активации натрийсберегающих механизмов, которые запускают ренин-ангиотензин-альдостероновую (РААС) и симпатическую нервную системы. Повышенные концентрации таких нейрогормонов, как ангиотензин II, альдостерон и норадреналин, вызывают усиление реабсорбции натрия в канальцах [4–6], приводя, таким образом, к еще большей задержке натрия в организме. Следовательно, если пациент не находится на гипосолевой диете, то, несмотря на проведение диуретической терапии, он практически не будет выделять из организма натрий. Возможные решения данной проблемы включают в себя жесткое соблюдение гипосолевой диеты (не более 2–3 г/сутки), прием диуретиков дважды в день или увеличение дозы диуретиков. Максимальный диурез в течение дня происходит после первой дозы диуретиков, но активация натрий-сберегающих механизмов может ограничить ответ на прием второй дозы. Совместное применение диуретиков и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), занимающих первую строчку препаратов, использующихся для лечения ХСН, позволяет уменьшить ответную активацию РААС и, как следствие, усилить диуретический эффект от второй дозы диуретика в течение дня.

У пациентов с поздними стадиями ХСН и гиперсекрецией ренина внутривенное введение петлевых диуретиков может привести к резкому возрастанию уровня ренина и норадреналина в плазме и, следовательно, к спазму артериол и подъему АД. Данное повышение постнагрузки может способствовать кратковременному снижению сердечного выброса и повышению давления заклинивания легочной артерии, что клинически может выражаться в усугублении одышки, которая продолжается в течение часа после начала диуретической терапии, после чего выброс вазоконстрикторов резко снижается [7].

Нарушения электролитного баланса, в частности гипокалиемия, являются наиболее частым побочным эффектом петлевых диуретиков. Из-за него на фоне терапии этим классом препаратов может увеличиваться смертность за счет жизнеопасных аритмий. Так, в исследовании SOLVD [8] лечение диуретиками сопровождалось повышением общей смертности, сердечно-сосудистой смертности и числа внезапных сердечных смертей. Другие побочные эффекты включают гиперурикемию, а также ототоксичность и нарушение толерантности к глюкозе (редко).

Биодоступность фуросемида, принятого перорально, составляет только 50%, при этом существует большая вариабельность данного показателя у разных пациентов [9]. В основном, доза перорально назначаемого фуросемида должна быть в два раза больше, чем назначавшаяся до этого внутривенная доза.

В этой связи особый интерес вызывают новые петлевые диуретики, такие как торасемид, которые имеют ряд преимуществ по сравнению с другими петлевыми диуретиками (табл. 2). В отличие от фуросемида, параметры, характеризующие распределение торасемида в организме, практически не изменяются в зависимости от приема пищи и уровня альбумина в плазме. Возможным дополнительным преимуществом фуросемида является его способность блокировать рецепторы альдостерона и препятствовать дальнейшему прогрессированию фиброза миокарда [10].

В постмаркетинговом исследовании TORIC (TOrasemide In Congestive Heart Failure) проводилось сравнение эффективности и безопасности торасемида (10 мг/сутки), фуросемида (40 мг/сутки) и других диуретиков у 1377 пациентов с ХСН II–III функционального класса по NYHA. Торасемид по эффективности превзошел фуросемид и другие диуретики. Так, уменьшение функционального класса ХСН произошло у 45,8% и 37,2% в группах торасемида и фуросемида соответственно (р = 0,00017). Кроме того, торасемид реже вызывал гипокалиемию, по сравнению с фуросемидом (у 12,9% и 17,9% соответственно; р = 0,013). Положительное влияние торасемида на прогноз у больных ХСН подтверждалось более чем в два раза меньшей смертностью по сравнению с группой, получавшей фуросемид и другие диуретики [11].

В крупном рандомизированном исследовании PEACH (PharmacoEconomic Assessment of torаsemide and furosemide in the treatment of patients with Congestive Нeart failure) сравнивали влияние торасемида и фуросемида на конечные точки и качество жизни у больных ХСН II–III функционального класса по NYHA [12]. Продолжительность лечения составляла 6 месяцев. Различий в эффективности двух препаратов в отношении функциональных классов, частоты госпитализаций и смертности обнаружено не было. Несмотря на большую стоимость лечения торасемидом, оно было не менее экономически эффективным, чем лечение фуросемидом. Причиной этого была большая стоимость госпитализаций и визитов к врачу больных, принимавших фуросемид. Торасемид оказывал более благоприятное влияние и на качество жизни у данной группы больных.

В ряде исследований была также продемонстрирована высокая эффективность торасемида при выраженной (клиренс эндогенного креатинина < 30 мл/мин) почечной недостаточности [13], отечно-асцитическом синдроме у больных циррозом печени, а также при рефрактерной к лечению ХСН. В этой связи в настоящее время торасемид следует рассматривать в качестве оптимальной альтернативы фуросемиду в более сложных клинических ситуациях, связанных с более тяжелым отечным синдромом или необходимостью избежать побочных эффектов, характерных для петлевых диуретиков.

Таким образом, применение торасемида позволяет преодолевать основные недостатки активной диуретической терапии. Усиливается не только собственно мочегонное действие, но и блокируются побочные эффекты (электролитные нарушения и активация РААС).

Пациенты с поздними стадиями ХСН менее чувствительны к традиционным дозам пероральных петлевых диуретиков вследствие снижения перфузии почек и повышения уровня натрийсберегающих гормонов — ангиотензина II и альдостерона [9]. Резистентность к диуретикам развивается при их постоянном применении. Пациентов можно назвать «резистентными к диуретикам», если у них прогрессируют отеки, несмотря на увеличение пероральных и внутривенных диуретиков. Такое состояние развивается у 20–30% пациентов с выраженной дисфункцией левого желудочка. Пути преодоления резистентности к диуретикам включают назначение диуретиков внутривенно (болюсно или в виде инфузии), оптимизацию дозы диуретиков или использования комбинации петлевых и тиазидных диуретиков для более полной блокады реабсорбции натрия. Кроме того, надо учитывать, что гиперсолевая диета и применение нестероидных противовоспалительных средств может усиливать резистентность к диуретической терапии.

По сравнению с болюсными инфузиями, продолжительные внутривенные инфузии фуросемида могут приводить к более эффективному натрийурезу [9, 14–15]. В этом случае рекомендуется использовать фуросемид в дозе 20–40 мг/ч или торасемид в дозе 10–20 мг/ч [9].

Известно, что перфузия почек улучшается в положении лежа, поэтому диуретический эффект у пациентов с ХСН в два раза сильнее, если после приема или инфузии диуретиков они в течение нескольких часов лежат в кровати [16].

Тиазидные диуретики

Когда пациент получает фуросемид в дозе 240 мг/сутки и более, то лучше добавить к терапии тиазидный диуретик или блокатор карбоангидразы (ацетазоламид), чем продолжать и дальше увеличивать дозу фуросемида. По одной из теорий параллельная блокада карбоангидразы в проксимальных канальцах сопровождается доставкой большого количества ионов натрия к петле Генле, что приводит к большему натрийуретическому эффекту, по сравнению с монотерапией петлевыми диуретиками [17–19]. Еще более важно, что использование тиазидных диуретиков позволяет блокировать компенсаторную реабсорбцию натрия в дистальных канальцах, увеличивающуюся на фоне лечения петлевыми диуретиками. При пероральном назначении петлевых диуретиков тиазидные могут назначаться также per os вместе с ними одномоментно. Когда тиазидные диуретики назначаются перорально на фоне внутривенной терапии петлевыми диуретиками, необходимо опережать инфузию петлевых приемом тиазидных на 30–60 минут. Пациентов на фоне подобной комбинированной диуретической терапии нужно отслеживать особо тщательно из-за возможности развития резко выраженного диуреза, электролитных нарушений и падения системного АД.

Антагонисты альдостерона

Длительное время считалось, что использование ИАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) приводит к клинически значимому снижению концентрации альдостерона в плазме. Однако известно, что при использовании стандартных доз ИАПФ продукция альдостерона полностью не угнетается: до 40% пациентов на ИАПФ имеют повышенные концентрации альдостерона в плазме [20]. В настоящее время альдостерон рассматривается как кардиотоксин, обладающий целым рядом неблагоприятных эффектов. Он приводит к прогрессированию фиброза сердечной мышцы, усиливает продукцию АПФ и катехоламинов, нарушает гемодинамику в связи с задержкой жидкости в кровеносном русле и способствует образованию свободных радикалов, усиливая оксидативный стресс. Именно ему отводится ключевая роль в прогрессировании ХСН [21]. Было показано, что, несмотря на применение препаратов, влияющих на РААС, уровень альдостерона сохраняется высоким у пациентов, перенесших инфаркт миокарда и с далеко зашедшими стадиями ХСН [22–23]. Данный феномен носит название «ускользания альдостерона», а его причинами могут быть [24]:

  1. продукция ангиотензина II посредством метаболических путей, не связанных с АПФ;
  2. неполная блокада РААС при помощи ИАПФ;
  3. независимая от уровня ангиотензина II продукция альдостерона.

Данный феномен «ускользания альдостерона» приводит к ухудшению прогноза у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) [25]. Так, в субанализе исследования CONSENSUS было показано, что у пациентов с более высокими концентрациями альдостерона в плазме исходно через 6 месяцев с момента начала исследования отмечалась достоверно большая смертность: 55% против 32% (p < 0,01) [26].

В двух крупных клинических исследованиях изучалась эффективность применения антагонистов альдостерона у пациентов со сниженной систолической функцией ЛЖ. В исследовании RALES оценивались эффекты спиронолактона у больных тяжелой ХСН, симптомы которой сохраняются несмотря на проводимую стандартную терапию. В результате двух лет лечения было показано, что использование антагониста альдостерона приводило к снижению риска смерти от прогрессирования ХСН и внезапной сердечной смерти на 30% и улучшению клинической симптоматики [27]. Затем влияние антагонистов альдостерона на примере эплеренона изучалось в исследовании EPHESUS у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, что привело к снижению систолической функции ЛЖ [28]. Добавление к терапии эплеренона приводило к снижению общей смертности на 15% (период наблюдения в среднем составил 16 месяцев).

До сих пор, наряду с целесообразностью применения комбинации ИАПФ+БРА у пациентов с ранними стадиями ХСН, обсуждается клинический смысл использования антагонистов альдостерона у данной группы больных. В рекомендациях отмечено, что пациентам с III–IV функциональным классом ХСН по NYHA и перенесшим инфаркт миокарда целесообразно назначать антагонисты альдостерона, в то время как пациенты с ХСН II функционального класса по NYHA не включены в целевую группу. В то же время эффективность назначения у пациентов с фракцией выброса более 40% практически не изучалась. Возникает вопрос: действительно ли нужно ждать, когда пациент со вторым функциональным классом сердечной недостаточности доживет до третьего, чтобы назначить ему антагонисты альдостерона?

Скорее всего, прояснить данную ситуацию смогут проводящиеся в настоящее время исследования. В исследование EMPHASIS-HF, начавшееся в 2006 г. и планирующееся к завершению к 2011 г., будет включено около 2500 пациентов с ХСН II функционального класса, которым будет назначаться эплеренон или плацебо. В другом исследовании — AREA-IN-CHF — будет анализироваться динамика ремоделирования левого желудочка. Тем не менее, по независимым опросам около 70% врачей признают, что они не в полной мере следуют клиническим рекомендациям по ведению пациентов с ХСН, а в большей степени опираются на данные научных статей и мнения экспертов.

Подводя итог, следует отметить, что петлевые диуретики (фуросемид, торасемид) являются ключевым инструментом в борьбе с отечным синдромом у пациентов с ХСН. Необходимо учитывать как пользу, так и потенциальный вред, которые могут нести в себе препараты данной группы. Если петлевые диуретики теряют эффективность и у пациента развивается рефрактерные к терапии отеки, то добавление тиазидного диуретика может помочь решить данную проблему за счет преодоления резистентности препаратами с разным механизмом действия. В последние годы было также показано, что антагонисты альдостерона улучшают выживаемость пациентов с умеренной и тяжелой ХСН. Вне зависимости от терапии всем пациентам с отечным синдромом в рамках ХСН следует настоятельно рекомендовать гипосолевую диету. Только сочетание медикаментозных и немедикаментозных методов лечения позволит наиболее эффективно справляться с отеками у пациентов с ХСН, не увеличивая при этом риск нежелательных, жизнеугрожающих осложнений.


Исходная статья: Лечащий врач