«ПЕРВЫЙ СРЕДИ РАВНЫХ...»
Нормативные документы
Противодействие коррупции
Поступающим
Студентам
Выпускникам
Проект 5-100
Аккредитация специалистов
Комбинированная терапия бронхиальной обструкции у детей 24.09.2009

Комбинированная терапия бронхиальной обструкции у детей

В педиатрической практике выделяются определенные синдромы, протекающие с клинической картиной бронхиальной обструкции, среди них наиболее часты обструктивный бронхит и бронхиальная астма. В каждой возрастной группе есть свои анатомофизиологические особенности, определяющие отличия по клиническим проявлениям, особенностям течения, сопутствующим заболеваниям, разному ответу на терапию. У детей первых лет жизни выделяется транзиторная бронхиальная обструкция, которая, как правило, возникает на фоне вирусной инфекции, не сопровождается атопией, носит временный характер и исчезает к 5–6 годам, в период между обострениями нет никаких симптомов.

Тем не менее, любые проявления острой бронхиальной обструкции требуют неотложной терапии и дифференциального диагноза с бронхиальной астмой. Частота рецидивирования приступов свистящего дыхания наиболее высока у детей первого года жизни. По данным продолжительного популяционного проспективного исследования, по крайней мере, один эпизод обструкции возникает у 50% всех детей в этом возрасте. Это объясняется особенностями строения дыхательных путей в раннем возрасте: в частности, преобладают мелкие дыхательные пути и даже незначительное сужение просвета дыхательных путей приводит к резкому возрастанию сопротивления; в механизме обструкции принимает участие выраженный отек слизистой оболочки бронхов, выраженная гиперсекреция и изменение вязко-эластических свойств мокроты. Бронхоконстрикция также вносит существенный вклад, так как уже с первых месяцев жизни присутствуют гладкомышечные волокна в стенке бронхов, количество которых нарастает с возрастом.

Так как у детей существует целый спектр различных состояний, манифестирующих рецидивирующими симптомами бронхиальной обструкции, то диагностика бронхиальной астмы у детей в возрасте 5 лет и младше представляет чрезвычайно сложную задачу. Диагноз детей до 5 лет основывается в первую очередь на жалобах, данных анамнеза и осмотра. Наиболее высока вероятность диагноза при наличии повторных эпизодов хрипов в грудной клетке, кашля или хрипов, вызванных физической нагрузкой, кашля по ночам в отсутствие вирусной инфекции, при ранних проявлениях атопии, отягощенной наследственности бронхиальной астмой или другими аллергическими проявлениями у родителей. Симптомы бронхиальной обструкции провоцируются многочисленными триггерами и включают вирусные инфекции, внутренние и внешние аллергены, физическую нагрузку, табачный дым и загрязнение воздуха. Контакт с аллергеном у младенцев приводит к ранней сенсибилизации, а сочетание сенсибилизации с высокой экспозицией круглогодичных аллергенов в месте проживания приводит к персистированию симптомов бронхиальной обструкции. На фоне атопического дерматита и/или специфических IgE-антител к пищевым аллергенам возрастает риск сенсибилизации к ингаляционным аллергенам, что может быть прогностическим критерием для развития астмы.

В развитии обструкции бронхов существенна роль эпителия дыхательных путей. У больных бронхиальной астмой обнаруживается снижение продукции бронходилятирующих факторов, обусловленное повреждением, десквамацией эпителия, в том числе на фоне вирусной инфекции. Десквамация эпителия ведет к обнажению нервных окончаний, а воздействие на них медиаторов воспаления приводит к бронхиальной гиперреактивности и рефлекторному бронхоспазму.

Пассивный контакт с табачным дымом является одним из самых серьезных из числа бытовых и факторов внешней среды триггеров развития рецидивирующего кашля/свистящего дыхания или симптомов астмы у детей, особенно у детей в раннем возрасте вследствие меньшего размера дыхательных путей. Курение матери во время беременности приводит к нарушению роста легких у развивающегося плода, что сочетается с формированием бронхиальной реактивности в раннем возрасте. Табачный дым увеличивает выраженность оксидативного стресса и повышает активность воспалительного процесса как в нижних, так и в верхних дыхательных путях, способствует персистированию заболевания.

Нередко диагноз можно поставить только в процессе длительного катамнестического наблюдения, проведения дифференциальной диагностики и оценки реакции ребенка на бронхолитик и/или противовоспалительное лечение. Выраженный бронхолитический эффект в ответ на бета-агонисты (увеличение объема форсированного выдоха (ОФВ1) более чем на 12%) свидетельствует об обратимости обструкции.

На сегодняшний день существует несколько национальных документов, касающихся бронхиальной астмы, ориентированных на пациентов детского возраста. Течение бронхиальной астмы у детей имеет существенные отличия от течения бронхиальной астмы взрослых, а значит, и несколько иные подходы к лечению. Это Национальная российская программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (1997, 2006 гг.), австралийский, британский регламентирующие документы, которые фокусируются на педиатрических проблемах бронхиальной астмы и консенсусе по педиатрической астме (PRACTALL — Practical Allergology, 2008), поддержанном Европейской академией аллергии и клинической иммунологии (EAACI) и Американской академией аллергии, астмы и иммунологии (AAAAI), где представлена информация, касающаяся особенностей астмы у детей, прежде всего у пациентов в возрасте до 5 лет. Вопросы фармакотерапии астмы у детей представлены в недавно обновленном варианте Глобальной инициативы по астме (Global Iinitiative for Asthma, GINA, 2008 г.) [1, 2, 3].

Мишенью для лекарственных препаратов являются различные виды рецепторов, участвующих в бронхоконстрикции, секрет, заполняющий просвет бронхов, воспалительный процесс.

Бета2-адренергические рецепторы обильно представлены в дыхательных путях и присутствуют на гладкомышечных клетках, эпителии, подслизистых железах, альвеолах, пресинаптических нервах, также как на многочисленных воспалительных клетках, участвующих в астматическом процессе. Принципиальное действие агонистов бета2-адренергического рецептора состоит в стимуляции бета2-адренергических рецепторов гладкой мускулатуры, ведущей к бронходилятации.

Физиологическая функция бета2-адренергического рецептора зависит от спаривания с Gs-белком, который стимулируется аденилатциклазой, ведущей к увеличению уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетке, действующей как вторичный мессенджер. Повышенные концентрации цАМФ, кроме расслабления гладких мышц бронхов, ингибируют высвобождение медиаторов реакции гиперчувствительности немедленного типа из клеток, особенно из тучных клеток, что важно у детей с атопией.

После передачи сигнала отмечается снижение чувствительности бета2-адренергического рецептора к дальнейшей стимуляции. Этот процесс десенситизации включает две фазы: от нескольких секунд до нескольких минут с быстрым отцеплением бета2-рецептора от Gs-белка и быстрым восстановлением связи при удалении активирующего стимула. При длительной экспозиции агониста в течение нескольких часов происходит снижение регуляции рецептора с изменением аффинности рецептора к агонисту либо нарушение связи рецептора с аденилатциклазной системой. Максимальная плотность бета-адренорецепторов определяется на уровне мелких и средних бронхов. Хотя бета2-агонисты могут также увеличивать мукоцилиарный клиренс, секрецию слизистых желез, продукцию сурфактанта и модулировать холинергическую нейротрансмиссию Эти эффекты имеют минимальное значение по сравнению с их действием на гладкую мускулатуру (Barnes P. J., 1993).

К универсальным симпатомиметикам относят препараты, действующие на альфа- и бета-адренорецепторы. В эту группу входят адреналин и эфедрин. Экзогенно назначаемые адренергические препараты конкурируют за связь бета2-рецептора с естественно существующими катехоламинами, норадреналином и адреналином. Адреналин — первый синтетический бета-агонист. В настоящее время препараты этой группы в клинике используются достаточно редко. Основным показанием к их назначению остаются острые астматические приступы, анафилактические реакции, эпизоды бронхообструкции, связанные с преобладанием отека слизистой бронхов. Столь узкий спектр показаний для препаратов данной группы обусловлен достаточно большим числом побочных эффектов.

Изопротеренол (изопреналин) был первым препаратом, устойчивым к метаболизму катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). Препарат назначался ингаляционно, в том числе через небулайзер, сублингвально, парентерально. При ингаляционном пути препарат быстро метаболизируется с образованием метоксиизопреналина, способного самостоятельно вызвать бронхоспазм. Максимальный эффект изопреналина наступает уже через 1–3 мин, однако кратковременность действия (не более 1–1,5 часов), кардиотоксичность даже в низких дозах сделали эту терапию непопулярной.

Преимущественно бета2-агонистическую активность проявляют селективные бета2-агонисты сальбутамол и фенотерол. При ингаляционном введении только 10–20% введенной дозы достигает дистальных отделов бронхов и альвеол, при этом препарат не подвергается метилированию с участием фермента КОМТ в отличие от адреналина и изопреналина, т. е в легких не трансформируется в метаболиты с бета-блокирующей активностью. Среди побочных эффектов следует отметить тахикардию, тремор конечностей, головную боль.

Другая группа рецепторов — мускариновые, холинергические рецепторы. Из 5 типов мускариновых рецепторов в легких присутствуют М1 и М3. Предполагается ключевая роль холинергической нервной системы в патофизиологии бронхиальной астмы. Бронхиальный тонус определяется преимущественно парасимпатической холинергической иннервацией и значительно усилен при бронхиальной астме. Нейротрансмиттер ацетилхолин, освобождающийся в нервных окончаниях через холинергические рецепторы, приводит к сокращению гладкой мускулатуры, усиливает секрецию подслизистых желез. Тригеры обострения, такие как гистамин, холодный воздух, физическая нагрузка, могут вызывать обструкцию путем прямого воздействия на рецепторы и активации холинергического пути, усиливая бронхиальную гиперреактивность. Ипратропия бромид блокирует М-холинорецепторы бронхов, устраняет бронхоконстрикторные влияния блуждающего нерва. Часть дозы аэрозоля Атровента, оседающая в полости рта и глотке и попадающая в желудок, плохо всасывается из ЖКТ, поэтому препарат практически не оказывает системного холиноблокирующего действия.

Не исключаются также изменения в самих гладкомышечных клетках. Они способны продуцировать интерлейкины, фактор роста и провоспалительные цитокины, которые могут инициировать, провоцировать или поддерживать воспаление. В ответ на сенсибилизацию в гладкомышечных клетках выделяется интерферон гамма, который может взаимодействовать с М2-рецептором, ингибируя его функцию, и в последующем ведет к увеличению выделения ацетилхолина.

Нормальный баланс между бронхоконстрикцией и бронходилятацией нарушен при бронхиальной астме с вовлечением различных рецепторов. Дисфункция может вести к обструкции, обусловливает рефлекторную бронхоконстрикцию, бронхиальную гиперреактивность.

В организме все компоненты взаимосвязаны. Трудно предположить, что нормализации одного компонента достаточно. Необходимо воздействие на обе составляющие. При недостаточном бронхолитическом эффекте бета2-агонистов дополнительное введение ипратропия бромида, обладающего антихолинергическим действием, приводит к синергическому эффекту.

В GINA 2006 г. отмечается, что использование комбинации бета2-агониста и антихолинергического препарата ипратропия бромида сопровождается более низкой частотой госпитализации и более выраженным увеличением пиковой скорости выдоха (ПСВ) и ОФВ1. В Национальной российской педиатрической программе также отмечается, что сочетание бета2-агониста и антихолинергического препарата (Беродуал) обеспечивает синергический эффект и более эффективно, чем раздельное применение составляющих препаратов.

Беродуал (ипратропия бромид и фенотерол) — комбинированный препарат, содержащий бета2-адреномиметик фенотерол и холинолитик (ипратропия бромид). Компоненты препарата имеют различные точки приложения и, соответственно, механизмы действия. Механизм действия фенотерола (бета2-адреномиметика) связан с активацией, сопряженной с рецептором аденилатциклазы, что приводит к увеличению образования цАМФ, который стимулирует работу кальциевого насоса. В результате этого снижается концентрация кальция в миофибриллах и происходит дилятация бронхов. Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и противодействует развитию бронхоспастических реакций, обусловленных влиянием гистамина, метахолина, аллергенов и холодного воздуха (реакция гиперчувствительности немедленного типа). Он блокирует высвобождение медиаторов воспаления и бронхообструкции из тучных клеток, а также усиливает мукоцилиарный клиренс. Ипратропия бромид является блокатором М-холинорецепторов. Эффективно устраняет бронхоспазм, связанный с влиянием блуждающего нерва, уменьшает секрецию желез, в том числе бронхиальных. Комбинация этих веществ потенцирует бронхолитическое действие и увеличивает его продолжительность. Взаимодополняющее действие таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза бета-адренергического компонента, что позволяет практически полностью избежать побочных эффектов.

Наличие различных форм доставки Беродуала в виде как дозированного аэрозольного ингалятора, так и в виде раствора для небулайзера позволяет использовать препарат в различных возрастных группах, начиная с первого года жизни. Небольшая доза фенотерола и сочетание с антихолинергическим препаратом (1 доза — 50 мкг фенотерола и 29 мкг ипратропия бромида) сочетаются с высокой эффективностью и низкой частотой побочных эффектов. Раствор Беродуала используется для ингаляций через небулайзер у детей до 6 лет в дозе 0,5 мл (10 капель) до 3 раз в сутки или 50 мкг фенотерола на кг массы тела на прием (но не более 0,5 мл), детям старше 6 лет 10–20 капель до 4 раз в сутки. Рекомендуемая доза разводится физиологическим раствором.

По данным The Cochrane Library (ISSN 1464–780X) анализ 6 рандомизированных исследований антихолинергической по сравнению с плацебо-терапией обструкции у 321 ребенка до 2 лет (при исключении острых бронхиолитов и хронических легочных заболеваний) показал, что комбинация ипратропия бромида и бета2-агонистов уменьшает необходимость в дополнительном лечении по сравнению с монотерапией бета2-агонистом, но не отличалась по сатурации кислорода в отделении интенсивной терапии и по продолжительности госпитализации [4]. В группе детей, получавших комбинированную терапию ипратропия бромид и бета2-агонист, по сравнению с плацебо достигнуты значительно лучшие результаты улучшения кинических симптомов за 24 часа, и родители отдавали предпочтение ипратропия бромиду через небулайзер.

У детей использование дозирующих аэрозольных ингаляторов с бронхоспазмолитическими препаратами нередко затруднено в связи с недостатками ингаляционной техники, связанными с возрастными особенностями, тяжестью состояния, что оказывает влияние на дозу, попадающую в легкие, и, следовательно, ответную реакцию. Небулайзерная терапия у детей занимает особое место, в связи с легкостью выполнения, высокой эффективностью, возможностью применения с первых месяцев жизни. Небулайзерная терапия за короткий период времени позволяет доставить терапевтическую дозу препарата в аэрозольной форме при любой степени тяжести приступа. Предпочтение отдается ингаляции через рот, что достигается путем дыхания через мундштук, у детей первых лет жизни может использоваться специально подобранная, плотно прилегающая маска. Продолжительность ингаляции 5–10 мин, до полного прекращения распыления препарата.

Представляют интерес данные Ключевой М. Ю., Рывкина А. И. [5], изучавших гемодинамику после ингаляции бета2-агониста и ипратропия бромида. При изучении мозговой гемодинамики через 30 минут после ингаляционного применения бета2-агониста выявлено статистически значимое повышение тонуса мелких мозговых артерий и артериол, повышение периферического сосудистого сопротивления и улучшение венозного оттока из полости черепа. В целом, бета2-агонист оказывал положительное влияние практически на все показатели церебральной гемодинамики, что обусловлено его симпатомиметическим действием. Однако, при проведении многократных ингаляций в течение дня, колебания пульсового кровенаполнения и тонуса мозговых сосудов вряд ли можно признать положительным явлением для ауторегуляции мозгового кровотока. После ингаляции ипратропия бромидом установлено незначительное повышение тонуса средних и мелких мозговых артерий, также выявлена тенденция к снижению пульсового кровенаполнения и улучшение венозного оттока из полости черепа.

По данным этих же авторов ингаляционное применение бета2-агониста приводит к нормализации зональной вентиляции легких, для которой характерно увеличение дыхательного объема от верхушек к базальным отделам, восстановление нормального апикально-базального градиента, при этом общая гипервентиляция легких снижается, что обеспечивает адекватный газообмен, улучшает вентиляционно-перфузионные отношения в легких у больных бронхиальной астмой. Наблюдаемое после ипратропия бромида снижение вентиляции и кровотока в верхних зонах легких, вероятно, ведет к перераспределению вентиляционно-перфузионных отношений в сторону нижних зон легких и восстановлению апикально-базального градиента, но за счет несколько иных механизмов, чем под влиянием бета2-агонистов, и обусловлено в основном изменением тонуса бронхиальной мускулатуры и, в меньшей степени и вторично, — сосудистыми реакциями в легких. В комбинации бета2-агониста и ипратропия бромида потенцируется бронхолитическое действие и увеличивается его продолжительность. Взаимодополняющее действие таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза бета-адренергического компонента, что позволяет практически полностью избежать побочных эффектов. Ипратропия бромид не оказывает отрицательного действия на секрецию слизи, мукоцилиарный клиренс и газообмен.

В современном алгоритме неотложной терапии бета2-агонисты представляют первую линию терапии при обструкции бронхов при легкой, среднетяжелой и даже тяжелой астме, обеспечивая обратимость бронхоспазма.

Ступенчатое лечение обострений астмы (начинается с первой ступени независимо от того, где лечится пациент — дома, у врача общей практики или в стационаре):

  • ингаляции короткодействующими бета2-агонистами (спейсер): два или четыре вдоха (эквивалентно 200 мкг сальбутамола) каждые 10–20 минут в течение часа; при отсутствии улучшения — госпитализация;
  • бета2-агонисты через небулайзер (могут повторяться каждые 20–30 минут);
  • комбинация растворов бета2-агониста и ипратропия бромида: ингалируется через небулайзер каждые 20–30 минут;
  • кислород для обеспечения нормальной оксигенации;
  • оральные/внутривенные стероиды: доза преднизолона — 1–2 мг/кг (обычно достаточно до 3 дней лечения).

При легком/среднем тяжелом обострении ингаляции бета2-агонистов короткого действия используют со спейсером большого объема (с лицевой маской у детей раннего возраста) (1 вдох каждые 15–30 с) или через небулайзер. При тяжелом приступе предпочтение отдается небулайзерной терапии. В том случае, когда больной получает плановую терапию и при этом сохраняется необходимость в дополнительном назначении ингаляционных симпатомиметиков, чаще всего стоит вопрос о неадекватности проводимой терапии. Использование ингаляционных симпатомиметиков должно сводиться к минимуму и назначать их следует по потребности как средство «скорой помощи», так как течение контролируемой бронхиальной астмы, как правило, не требует их частого применения. Эффективность бета2-агонистов часто обеспечивает больных ложным чувством улучшения, ведущего к прерыванию противовоспалительной терапии. Осторожность в назначении бета-агонистов на регулярной основе определяется предположением о развитии тахифилаксии к бронходилятаторам.

В отделении патологии раннего возраста клиники детских болезней ММА им. И. М. Сеченова проведено сравнительное исследование с вовлечением 52 детей с обострением бронхиальной астмы в возрасте от 1 года до 5 лет. Все дети получали ингаляционную терапию через небулайзер Пари ЮниорБой.

Для характеристики клинических проявлений бронхиальной астмы использовалась балльная оценка симптомов, учитывалась частота ночных пробуждений, выраженность одышки, такие симптомы, как свистящее дыхание и частота дополнительного использования бронхолитиков, и данные аускультации легких. Диагностическая компьютерная бронхофонография проводилась до применения препаратов, после приема препаратов через 15–20 мин и через 40–45 мин, в течение 5–7 дней. Оценивали акустическую составляющую работы дыхания в мкДж [6].

Запрещенные препараты муколитические (кроме Лазолвана), бронхолитические (кроме Беродуала), ингаляционные глюкокортикостероиды — за 2–3 недели до поступления. Из наблюдаемых детей сформировалось 2 группы: в 1 группе больные получали Беродуал через небулайзер, во 2 группе пациенты получали Беродуал через небулайзер и Лазолван со 2–3 дня обострения через небулайзер.

Учитывая невозможность проведения спирографии в этой возрастной группе, всем детям проводилась компьютерная бронхофонография до применения препаратов, после приема препаратов через 15–20 мин и через 40–45 мин, через 4–6 часов и ежедневно в утренние часы до приема препаратов в течение 5–7 дней.

По данным, полученным в результате исследования, комбинированный бронхолитик ипратропия бромид + фенотерол (Беродуал) дает выраженный клинический эффект уже через 15 мин с дальнейшим улучшением клинических показателей, таких как уменьшение количества хрипов в легких, одышки, самочувствие ребенка, и показателей ФВД, исследуемых с помощью компьютерной бронхофонографии (БФГ) (рис. 1). Через несколько часов показатели вновь несколько ухудшились, что связано с сохраняющимся отеком слизистой оболочки бронхов, вазосекреторными нарушениями и требует повторных ингаляций лекарственных препаратов.

Добавление к комбинированному бронхолитику (Беродуалу) амброксола (Лазолвана) со 2–3 дня обострения дает более быстрое купирование бронхообструкции, в связи с улучшением бронхиальной проходимости из-за более быстрого отхождения мокроты, отхаркивающего эффекта препарата, ускоряющего мукоцилиарный клиренс, уменьшающего вязкость мокроты (рис. 2). Побочных эффектов или ухудшения состояния детей не отмечалось у 96,2% детей. У 2 детей (3,8%) в связи с нарастанием бронхоспазма и частым кашлем муколитик был отменен, добавлены Пульмикорт (суспензия).

Амброксол (Лазолван) относится к муколитическим препаратам нового поколения, представляет активный метаболит бромгексина синтетического производного алкалоида вазицина, всасывается быстро и быстро перераспределяется из крови в ткани. По-видимому, важным свойством амброксола можно считать его способность стимулировать продукцию сурфактанта, повышая его синтез, секрецию в альвеолярных пневмоцитах 2 типа и тормозить его распад. Являясь гидрофобным пограничным слоем, сурфактант облегчает обмен неполярных газов, оказывает противоотечное действие на мембраны альвеол, усиливает активность ресничек мерцательного эпителия, что в сочетании с улучшением реологических свойств бронхиального секрета приводит к эффективному очищению дыхательных путей, помогая откашливанию, улучшению дренажной функции, уменьшению застоя бронхиального содержимого, нормализации вязкоэластических свойств секрета и скорости мукоцилитарного транспорта. Все эти позиции важны, особенно у детей раннего возраста. При этом уменьшаются проявления обструктивного синдрома вследствие таких компонентов, как обтурация вязкой слизью. Способность амброксола активировать фагоциты непосредственно и через сурфактант играет дополнительную важную роль при заболеваниях, протекающих с обструкцией в защите организма ребенка от инфекции или борьбе с инфекцией. При совместном применении с антибиотиками (амоксициллин, цефуроксим, эритромицин) амброксол способствует повышению концентрации антибиотика в альвеолах и слизистой оболочке бронхов за счет улучшения проникновения в бронхиальный секрет, что приводит к сокращению сроков выздоровления при бактериальных инфекциях бронхов и легких [7].

По данным исследования, проведенного у детей первых лет жизни, показано, что возможно совместное использование в одной ингаляции комбинации фенотерола + ипратропия бромида + амброксола (Беродуал + Лазолван) при обструктивных бронхитах и обострении бронхиальной астмы на фоне ОРЗ, что позволяет быстрее ликвидировать проявления бронхиальной обструкции и использовать данную комбинацию в алгоритме лечения (рис. 3).

Ребенок должен быть переведен в отделение интенсивной терапии, если наблюдается прогрессивное ухудшение состояния и не поддерживается достаточная оксигенация. Маленькие дети с ограничением вентиляционных резервов имеют наибольший риск развития дыхательной недостаточности.

Таким образом, использование комбинированного бронхолитика (Беродуала) дает выраженный положительный эффект при бронхиальной обструкции у детей, а также более выраженный эффект при применении в сочетании с амбороксолом. Совместимость лекарственных препаратов позволяет при необходимости одновременно назначить несколько лекарственных средств. Это уменьшает время подготовки и продолжительность ингаляции, в отличие от раздельного назначения препаратов.


Исходная статья: Лечащий врач