«ПЕРВЫЙ СРЕДИ РАВНЫХ...»
Нормативные документы
Противодействие коррупции
Поступающим
Студентам
Выпускникам
Проект 5-100
Аккредитация специалистов
Соединения, преодолевающие полирезистентность микобактерий 17.08.2009

Соединения, преодолевающие полирезистентность микобактерий

По данным Всемирной организации здравоохранения в мире ежегодно регистрируется более 9 миллионов случаев заболевания туберкулёзом и 1.7 миллионов человек умирает от этой болезни. Считается, что около трети населения Земли являются латентными носителями туберкулёза. В связи с напряженной ситуацией по заболеваемости туберкулезом в России в 2009 году приоритетный национальный проект «Здоровье» пополнился программой совершенствования противотуберкулезной помощи населению.

Особую опасность представляет распространение полирезистентных форм туберкулёза, которые вызываются микобактериями, устойчивыми к применяемым для лечения препаратам. Эти формы болезни развивается в результате непоследовательного или частичного лечения, при котором пациенты не принимают все назначенные им препараты регулярно в течение определенного периода времени. Причиной этого может быть улучшение самочувствия, неправильная схема лечения, а также нестабильность поставок лекарств. Количество заболевших этой формой туберкулёза составляет 5—6 процентов всех регистрируемых случаев, или около полумиллиона человек в год. Терапия полирезистентного туберкулёза является дорогостоящей и длительной процедурой с риском проявления побочных эффектов. Одним из возможных путей решения этой проблемы является разработка новых лекарственных препаратов, для которых не существует устойчивых штаммов микобактерий, и их использование в комплексе с другими лекарствами.

Международная группа исследователей более чем из десяти стран мира, включая российских учёных Вадима Макарова и Ольгу Рябову, изучила антимикробные свойства ранее синтезированных серосодержащих гетероциклических соединений. Оказалось, что группа нитробензотиазинонов (BTZ) оказалась особенно эффективной против туберкулёзных микобактерий. Данные соединения получают в результате многоступенчатого химического синтеза, эффективность которого достаточно высока и составляет более 30 процентов. Чувствительность микобактерий к новым веществам оказалась на 2—3 порядка выше, чем к существующим противотуберкулёзным препаратам. Минимальная концентрация наиболее активного соединения BTZ043, угнетающая рост Mycobacterium tuberculosis, составляет всего одну миллиардную долю грамма на миллилитр (2.3 нМ). Исследования, проведенные в искусственных системах, а также на мышах, не показали существенных побочных эффектов вещества.

Принципиальным является то, что BTZ043 демонстрировал сходный уровень антибактериальной активности для всех исследованных штаммов M. tuberculosis, включая полирезистентные и сверхустойчивые линии. Это свидетельствует о том, что действие вещества основывается на блокировании некоторой новой биологической функции. Дальнейшие исследования показали, что, как и для ряда других лекарств, мишенью действия BTZ043 является клеточная стенка бактерий.

Чтобы выяснить непосредственный биохимический механизм действия препарата, были созданы и проанализированы мутантные линии бактерий, устойчивых к BTZ. Анализ показал, что устойчивость связана с мутациями в гене, кодирующем фермент декапренилфоспорилрибозоэпимеразу. Этот белок катализирует превращение производного сахара рибозы, декапринилфоспорилрибозы, в декапринилфоспориларабинозу. Последнее вещество является предшественником арабиногалактанов, играющих ключевую роль в образовании клеточной стенки микобактерий. Связываясь с ферментом, BTZ ингибирует его активность, что приводит к разрушению клеточных стенок микобактерий и их гибели. Следует заметить, что известный противотуберкулёзный препарат етамбутол ингибирует другой фермент биосинтеза клеточной стенки. Но его эффективность в тысячу раз ниже, чем у BTZ043.

В настоящий момент эксклюзивную лицензию, которая дает право на разработку медикамента на основе BTZ043, получила американская фармацевтическая компания Inverness Medical Innovations Inc.


Исходная статья: «Живые системы»
Авторы:  Юрий Шелудько