«ПЕРВЫЙ СРЕДИ РАВНЫХ...»
Нормативные документы
Противодействие коррупции
Поступающим
Студентам
Выпускникам
Проект 5-100
Аккредитация специалистов
Кардиоселективные бета-блокаторы, артериальная гипертония и ожирение в практике врача первичного звена 20.10.2008

Кардиоселективные бета-блокаторы, артериальная гипертония и ожирение в практике врача первичного звена

Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы бета-адреноблокаторов, которых в настоящее время известно более 30 наименований. За последние 50 лет клинической практики бета-адреноблокаторы заняли прочные позиции в профилактике осложнений и в фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний: артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), метаболического синдрома (МС). Традиционно, в неосложненных случаях, медикаментозное лечение АГ начинают с бета-адреноблокаторов и диуретиков, снижающих риск развития инфаркта миокарда (ИМ), нарушения мозгового кровообращения и внезапной кардиогенной смерти.

Гетерогенность этиологии и механизмов формирования высоких цифр артериального давления (АД) в настоящее время общепринята клиницистами-кардиологами. По мнению Г. Г. Арабидзе, «мозаичная теория» демонстрирует тесное взаимодействие различных механизмов, составляющих интегральную систему регуляции АД [1]. Эта концепция привлекает все большее внимание исследователей и клиницистов. Однако общепринятая модель патогенеза АГ недостаточно учитывает вклад нарушений реологических свойств крови, определяемых углеводно-белково-липидным составом (гипергликемия, гиперфибринемия, атерогенная дислипидемия) и функциональным состоянием форменных элементов крови (тромбоциты, эритроциты, лейкоциты) в формировании высоких цифр АД как интегрального показателя нарушений центральной и периферической гемодинамики.

АГ в экономически развитых странах относится к числу наиболее распространенных хронических неинфекционных заболеваний среди взрослого населения с высоким риском поражения органов-мишеней: мозговые инсульты, ИМ, первичный нефросклероз. За последние 5–10 лет во взглядах ведущих специалистов в области кардиологии на патофизиологию, диагностику и лечение АГ произошли весьма существенные изменения, которые были отражены в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ (2007 г.). Окончательно признана полигенность эссенциальной АГ, что означает необходимость ее рассмотрения не только как болезни хронически повышенного АД, но и как сложный комплекс взаимосвязанных гемодинамических, метаболических и нейрогуморальных нарушений [2, 5].

Ожирение признано неинфекционной эпидемией конца ХХ — начала ХХI веков из-за широкой распространенности среди населения, особенно в странах с развитой экономикой, высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ранней инвалидизацией больных и преждевременной смертностью. Сегодня в мире наблюдается настоящая эпидемия — 30% населения Земли страдают ожирением, не включая тех, кто имеет просто избыток массы тела. Ожирение это не только избыточный объем жировой ткани, обладающий тенденцией к прогрессированию в отсутствие специфической терапии, но и сложный комплекс метаболических нарушений. Отечественных клиницистов также волновал вопрос ожирения и сопутствующих заболеваний. В 1930 годах Г. Ф. Ланг указывал на связь АГ с сахарным диабетом (СД), ожирением: «Гипертония наблюдается часто у лиц, которые в силу социального и экономического положения и связанных с ними привычками едят много, злоупотребляют алкоголем, много курят и ведут сидячий образ жизни. Необходимо подчеркнуть, что в большинстве случаев эти факторы действуют не в отдельности, а совместно» [6, 7].

Основной причиной роста ожирения принято считать изменение образа жизни современного человека в сторону потребления избытка высококалорийной пищи и недостатка физической активности, произошедшее среди населения высокоразвитых индустриальных стран за последние десятилетия. Лидером по распространенности ожирения являются США. В России, по данным НИИ питания РАМН от 2005 года, 55% россиян имеют избыточную массу тела, из них 22% страдают ожирением [6].

Один из важных результатов исследования регистра REACH (REduction of Aterotrombosis for Continued Health), основанного на включении 63 857 пациентов из 44 стран, — высокая распространенность избыточной массы тела и ожирение, особенно в странах Северной Америки. Распространенность ожирения, по данным измерения индекса массы тела (ИМТ), коррелирует с частотой ожирения, диагностируемого на основании увеличения окружности талии (ОТ) [11, 12, 14].

Диагностика типа ожирения основывается на определении соотношения обхват талии (ОТ) и обхвата бедер (ОБ). Абдоминальный тип ожирения — ОТ/ОБ = > 1,0 для мужчин и более 0,85 для женщин. Более удобным и простым методом диагностики абдоминальное ожирение (АО) служит измерение ОТ. По результатам метарегрессивного анализа 15 проспективных исследований, посвященных МС, была выявлена достоверная связь между ОТ/ОБ, ОТ и риском возникновения ССЗ: каждый лишний сантиметр талии увеличивает риск ССЗ на 2%, а при повышении ОТ/ОБ на 0,01 риск ССЗ возрастает на 5%. Являясь одним из главных модифицируемых факторов риска развития ССЗ, ожирение способствует быстрому прогрессированию заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС), их более тяжелому течению и высокой частоте развития осложнений. По данным исследования INTERHEAT АО является независимым фактором риска (ФР) развития ИМ (табл. 1) [6].

У мужчин и женщин повышение массы тела часто сопровождается повышением АД, сопряженного с активацией симпатического тонуса и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с задержкой натрия и жидкости, увеличением объема циркулирующей крови (ОЦК), вызванных развитием резистентности к инсулину (ИР), нарушением уровней липидов плазмы в сторону атерогенной дислипидемии. Эти изменения имеют тенденцию к прогрессированию при дефиците эстрогенов, гормонов щитовидной железы. Таким образом, ожирение — один из факторов в созвездии метаболических нарушений, которые приводят к развитию АГ [8, 9, 11].

В последние годы в центре внимания находится проблема лечения пациентов с АГ, сочетающейся с метаболическими нарушениями со стороны липидного и гликемического профилей. Важным решением этой проблемы является использование вместо неселективных бета-блокаторов и тиазидных диуретиков метаболически нейтральных кардиоселективных блокаторов адренорецепторов у «проблемных» пациентов с АГ. Выбор антигипертензивной терапии у больных АГ сложен [2, 3, 7, 8, 10]. Он обусловлен необходимостью исключения препаратов, оказывающих неблагоприятные воздействия на процессы метаболизма глюкозы и липидов. Одновременно лекарственные средства должны обладать нефро-, кардио- и сосудистым протективными эффектами.

Современное представление на ведение пациентов с ССЗ, в том числе больных АГ, предусматривает многофакторный метод лечения, направленный не на один или несколько, а на все существующие ФР у конкретного пациента. Такой подход диктует необходимость совместного применения препаратов с различной фармакологической направленностью, что создает определенные трудности в достижении необходимого терапевтического эффекта. Появление в распоряжении практикующего врача препарата с плейотропными свойствами (сочетание одновременного воздействия на различные ФР) будет способствовать повышению приверженности пациентов к лечению.

Все вышеизложенное мотивировало проведение данного исследования для оценки метаболической нейтральности и терапевтической эффективности кардиоселективного бета-блокатора — Бисогаммы у больных АГ.

Материал, методы обследования и результаты лечения

В клиническое обследование было включено 96 пациентов с АГ I–II степени (52 — мужчины, 44 женщины) в возрасте от 20 до 40 лет (средний возраст по группе составил 32,4 ± 3,5 года), у 76 пациентов (79,2%) ИМТ ≥ 25 кг/м2 и в среднем по группе составил 31,2 ± 1,3 кг/м2. По исходным демографическим и антропометрическим данным подгруппы мужчин и женщин с АГ не различались между собой (табл. 2).

Всем больным, включенным в программу исследования, до и после лечения проводилось суточное мониторирование АД и ЭКГ на бифункциональном мониторе Card (X)plore. У всех наблюдаемых пациентов с АГ до, после 4-недельной (выписка из стационара) и 4-месячной терапии (амбулаторно) исследовали липидный спектр (с расчетом индекса атерогенности — ИА = [ОХС — 0,5 ТГ — ЛПВП]/ЛПВП), где ОХС — общий холестерин, ТГ — триглицериды, ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; углеводный профиль крови (глюкоза натощак), оценивали агрегационную активность тромбоцитов (ААТр), электрофоретическую подвижность эритроцитов (ЭФПЭ), содержание Mg в волосах. У 37 пациентов (38,5%) при исходном обследовании уровень содержания магния в волосах был ниже нормативной величины (17 мкг/кг) и в среднем составил 13,2 ± 1,4 мкг/кг.

Селективный бета1-блокатор — Бисогамма применялся в качестве монотерапии по нарастающей схеме в зависимости от клинического эффекта от 2,5 мг до 10,0 мг однократно в сутки в течение 4 месяцев у 59 пациентов с АГ (средняя суточная доза составила 7,2 ± 0,9 мг), у 37 больных АГ с сопутствующим «дефицитом магния» (Mg в волосах < 17,0 мкг/кг) к гипотензивной терапии (средняя суточная доза Бисогаммы составила 6,1 ± 0,6 мг) был добавлен Магнерот 2 г/сутки.

Результаты исследования до и после лечения (через 4 месяца) представлены в табл. 3.

В таблице показано, что к концу исследования (контрольная точка), САД снизилось (статистически достоверно) по сравнению с исходным уровнем на 11,7%, ДАД уменьшилось на 13,1%, т. е. через 4 месяца лечения в среднем по группе были достигнуты целевые уровни давления (САД — 136,7 ± 4,8, ДАД — 84,1 ± 2,9 мм рт. ст).

Следует отметить, что лечение больных АГ II стадии с «дефицитом магния» (Mg в волосах — 13,2 ± 1,4 мкг/кг) Бисогаммой в дозе от 5 до 7,5 мг в сутки (средняя суточная доза — 6,1 ± 0,6 мг) в сочетании с Магнеротом (2 г в сутки) практически в 90% наблюдений привело к снижению ДАД в среднем на 15,6 ± 6,5 мм рт. ст. (на 16,3%, p < 0,01).

Нормализация липидного профиля у больных АГ на фоне лечения Бисогаммой подтверждается результатами наших исследований: ИА в целом по группе снизился на 11% (р < 0,05), преимущественно за счет его статистически достоверного уменьшения на 14% в подгруппе больных с ИА > 2,5 (от 3,5 ± 0,16 до 3,01 ± 0,12, р < 0,01). Уменьшение ИА произошло в результате суммарного изменения липидного спектра крови в сторону антиатерогенного состава: ХС ЛПВП увеличился на 15,6% (от 0,96 ± 0,04 ммоль/л до 1,11 ± 0,07 ммоль/л, р < 0,01), концентрации ТГ и ХС ЛПНП снизились соответственно на 23,8% (от 2,1 до 1,6 моль/л, р < 0,01) и на 6,0% (от 3,36 до 3,16 моль/л, р < 0,05).

За период 4-месячного наблюдения не было выявлено случаев изменений углеводного уровня крови в сторону его патологического увеличения. В подгруппе больных с исходным уровнем глюкозы натощак > 5,5 ммоль/л к концу контрольного исследования отмечено статистически достоверное снижение глюкозы натощак на 16,4% (в среднем по подгруппе от 6,7 ± 0,18 ммоль/л до 5,6 ± 0,17 ммоль/л, р < 0,01).

После проведенного лечения ААТр снизилась на 30,0% по сравнению с исходными величинами; ЭФПЭ увеличилась на 27,0%. Увеличение ЭФПЭ к концу исследования на 27,0% суммарно по всей группе больных АГ на фоне лечения Бисогаммой, возможно, опосредовано через нормализацию липидного профиля в сторону антиатерогенности. Известно, что нарушение липидного состава эритроцитарных мембран является одной из причин снижения способности эритроцитов к деформации, а следовательно, ведет к нарушению их подвижности и, в целом, текучести крови, что способствует повышению периферического сопротивления сосудов и АД. Снижение агрегационной активности тромбоцитов к концу исследования на 30,0% суммарно по всей группе косвенно свидетельствует о наличии в тромбоцитарной мембране бета-адренорецепторов. Использование бета-адреноблокаторов при лечении АГ оказывает эффект «успокоения» тромбоцитов, делая их нечувствительными к катехоламинам, что подтверждается результатами исследования ряда авторов и нашими наблюдениями.

Метаболическая нейтральность (отсутствие «атерогенного и диабетогенного» эффектов), достоверная гипотензивная и дезагрегационная активность делают Бисогамму предпочтительным бета-блокатором перед другими препаратами этой группы в программе лечения пациентов с АГ и ИМТ > 25 кг/м2, сочетающимися с нарушением липидного и гликемического профилей сыворотки крови.

Обсуждение результатов лечения

Препараты из группы бета-блокаторов отличаются друг от друга по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической активности, мембраностабилизирующим, вазодилятирующим свойствам, растворимости в липидах и воде, влиянию на агрегацию тромбоцитов, по продолжительности действия и путям выведения.

Общеизвестно, что применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов в лечении АГ направлено на уменьшение минутного объема сердца (МОС) за счет отрицательного хронотропного и инотропного эффектов, т. е. уменьшение ударного объема (УО) и частоты сердечных сокращений (ЧСС), т. к. МОС = УО ЧСС; ингибирование продукции ренина и, как следствие, снижение уровня ангиотензина II; ослабление центральных адренергических влияний за счет блокады пресинаптических адренорецепторов (рис. 1).

Важна роль среди эффектов бета-адреноблокаторов — подавление прямых кардиотоксических воздействий катехоламинов, за счет снижения их выброса из нейронов, через блокаду пресинаптических бета-адренорецепторов (рис. 2). На фоне гипотензивного эффекта бета-адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие через ингибирование апоптоза кардиомиоцитов, активируемое бета-адренергическими путями. Этот же механизм бета-адреноблокаторов способствует снижению агрегации тромбоцитов, увеличению подвижности эритроцитов, предотвращает разрывы атеросклеротических бляшек и, как следствие, тромбообразование.

В настоящее время многие страны мира переходят на использование дженериковых препаратов для улучшения показателей фармакоэкономики — современной науки о возможностях качественного лечения большего числа пациентов за счет выверенного экономического подхода к терапии. Дженерик, выполненный на основе GMP (good manufactured practice) производства в соответствии со строгим контролем качества, является удачной бюджетной альтернативой при использовании широкими слоями населения. Особое внимание заслуживают компании, осуществляющие брендирование (продвижение) дженериков, обеспечивая тем самым их узнаваемость, а значит, имеющие все основания и способные отвечать за высокое качество таких препаратов.

Бисогамма (бисопролол) — высокоселективный бета1-адреноблокатор, не обладающий внутренней симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим эффектом, с длительным периодом полувыведения (10–12 ч). Индекс кардиоселективности (ci/бета1 к ci/бета2) для бисопролола равен 75:1, для атенолола и бетаксолола — 35:1, для метопролола — 20:1 (рис. 3). В терапевтически рекомендуемых дозах (от 2,5 до 10 мг) препарат почти не проявляет антагонистической активности в отношении бета2-адренорецепторов и поэтому не вызывает таких метаболических эффектов, как гипергликемия, дислипидемия или гипокалиемия, не оказывает ангиоспастического влияния на артерии, не вызывает бронхоспазм [12].

Фармакокинетической особенностью Бисогаммы (бисопролол), как кардиопротектора, является его высокая биодоступность (> 90%) и растворимость одновременно в липидах и в воде (амфофильность), что обусловливает двойной путь элиминации — через печень и почки, не требует коррекции терапевтической дозы при заболевании этих органов. Фармакокинетика бисопролола не зависит от патологических изменений белкового состава плазмы крови, например при повышении концентрации кислых альфа1-гликопротеидов, так как только 30% активного вещества в крови связано с белком плазмы.

Бисогамма (бисопролол) при длительном применении не влияет на уровни фракций атерогенного холестерина (ТГ, ХС ЛПНП). В исследовании (в течение 13 месяцев) среди больных АГ, которые получали бисопролол в суточной дозе от 5 до 10 мг, не было зарегистрировано статистически достоверных изменений содержания ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП в сторону атерогенности [12, 13, 14].

Последние годы клинической практики характеризуются повышенным вниманием к изучению процессов агрегации тромбоцитов, эластичности и подвижности эритроцитов в сопоставлении с плазменными компонентами крови у больных с АГ [4, 9]. Имеются данные, что под влиянием бета-адреноблокаторов снижается ААТр и увеличивается подвижность эритроцитов, за счет улучшения эластичности мембраны. Бета-адреноблокаторы уменьшают проницаемость мембран клеточных элементов крови для Na+ и Cl- cо снижением внутриклеточной концентрации Ca++. Подобная динамика электролитов способствует улучшению морфофункциональных характеристик тромбоцитов и эритроцитов, что суммарно улучшает кровоток на уровне резистивных артериол и капиллярного русла [3, 5]. В наших исследованиях, при лечении больных АГ Бисогаммой, зарегистрировано снижение ААТр на 30,0% с одновременным увеличением подвижности эритроцитов на 27%, что также внесло свой вклад в снижение САД и ДАД соответственно на 11,7% и 13,1%.

Таким образом, все вышеизложенное, данные литературы и результаты исследования, представленные в данной статье, свидетельствуют о многокомпонентном гипотензивном эффекте Бисогаммы с метаболической нейтральностью, что позволяет рекомендовать данный кардиоселективный бета-блокатор при лечении больных АГ, сочетающейся с ожирением, нарушениями липидного и гликемического профилей сыворотки крови.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

А. М. Шилов, доктор медицинских наук, профессор
А. Ш. Авшалумов *
В. Б. Марковский *
Е. Н. Синицина *
Д. А. Грязнов
ММА им. И. М. Сеченова, * КМИКМ, Москва


Исходная статья: Лечащий Врач