«ПЕРВЫЙ СРЕДИ РАВНЫХ...»
Нормативные документы
Противодействие коррупции
Поступающим
Студентам
Выпускникам
Проект 5-100
Аккредитация специалистов
Гепатит А – проблемы заболеваемости и вакцинопрофилактики 20.06.2008

Гепатит А – проблемы заболеваемости и вакцинопрофилактики

Введение: Гепатит А

Гепатит А – широко распространенное высококонтагиозное заболевание, вызываемое вирусом гепатита А (ВГА или, в английском варианте, HAV от hepatitis A virus) (рис. 1). В России ежегодно регистрируется от 50 тыс. (данные на 1998 г.) до 183 тыс. (данные на 1995 г.) случаев заболевания, однако начиная с 1995 года благодаря различным профилактическим мерам, включающим в себя вакцинацию населения, по данным Министерства Здравоохранения и Социального Развития РФ заболеваемость снизилась почти в четыре раза.

В отличие от гепатитов В и С, гепатит А никогда не протекает в скрытой бессимптомной форме и не переходит в хроническую форму, а подавляющее большинство его случаев заканчивается полным выздоровлением. В то же время в научной и популярной медицинской литературе регулярно появляются публикации, посвященные этому заболеванию, и интерес к его профилактике и терапии не ослабевает.


Рис. 1. Распространенность гепатита А (данные на 2003 год сайта travelhealth.gov.hk), синим отмечены области, неблагополучные по данному заболеванию.

Гепатит А: эпидемиология

Эпидемическая желтуха была впервые описана еще в античную эпоху, однако гипотеза об инфекционной природе была впервые сформулирована Боткиным только в 1888 году. Дальнейшие исследования привели к разделению в 1960-х годах вирусного гепатита с фекально-оральным путем передачи (А) и сывороточного гепатита (В). Позднее были выявлены и другие вирусные гепатиты - C, D, E и др.

Впервые вспышки гепатита А были описаны в XVII-XVIII веках. Неэпидемические, отдельные случаи вирусного гепатита А были описаны как катаральная желтуха – то есть желтуха, сопровождающаяся симптомами простуды. Спустя век было доказано, что эпидемическая и неэпидемическая формы желтухи являются проявлением одной и той же инфекции.

Механизм распространения вируса был выявлен только во время Второй Мировой войны. В 1941-42 гг. желтуха стала проблемой для английских войск в ходе военных действий на Среднем Востоке, когда вирус вывел из строя около 10% личного состава. С этого момента, в 1943 г. в Великобритании и США были начаты углубленные исследования проблемы. Факт пожизненного иммунитета к инфекции у однажды переболевших ею натолкнул исследователей на мысль о том, что сыворотка переболевших гепатитом А может быть использоваться для профилактики. Эффективность использования человеческого иммуноглобулина (считается, сыворотка всех взрослых содержит антитела к вирусу гепатита А) была продемонстрирована уже в 1945 г., когда результатом иммунизации 2,7 тыс. американских солдат стало 86%-е снижение заболеваемости (данные сайта privivka.ru).

Вирус гепатита А считается наиболее устойчивым к внешним воздействиям: при кипячении его инактивация наступает только через 5 минут, при обработке хлором – через 30 минут, формалином – в течение 72 часов, 20% этиловый спирт и сильнодействующие кислоты не приводят к инактивации вируса.

Чаще всего вирус попадает в организм фекально-оральным путем, то есть при употреблении в пищу контаминированных воды и продуктов. Обычно это продукты, не подлежащие термической обработке - зелень и фрукты, либо уже контаминированные вирусом, либо вымытые водой сомнительного происхождения. Менее актуальна передача вируса с зараженной кровью и ее продуктами, что встречается у наркоманов, пользующихся общими шприцами, у тех, кто получает препараты крови или контактирует с ней. Этот путь передачи редко принимается в расчет, хотя чисто умозрительное сравнение с вирусным гепатитом В может дать представление о возможной недооценки распространенности гепатита А.

Источником инфекции является больной человек в последнюю неделю инкубационного периода (который длится от 14 до 28 дней) и в первую неделю заболевания. Таким образом внешне здоровый человек может служить источником опасности для своего окружения. Длительность нетрудоспособности в среднем составляет 35 дней. Большинство случаев заболевания начинается с симптомов, напоминающих простудное заболевание – потеря аппетита, общая слабость, тошнота, рвота, повышение температуры. Эти симптомы обычно не сильно беспокоят больных, они продолжают работать и не обращаются к врачам.

Первым симптомом, настораживающим пациентов, является потемнение мочи, что является одним из признаков желтухи. Цвет мочи меняется с обычного, соломенно-желтого до цвета темного пива. Другим признаком желтухи, который первыми замечают уже близкие больного, является пожелтение белков глаз. Третьим классическим признаком желтухи является обесцвечивание кала.

Однако вирусный гепатит А может протекать и без желтухи, когда единственными признаками протекающей инфекции могут быть тошнота, потеря аппетита и, возможно, боли в животе. Частота желтушных форм увеличивается с возрастом, желтуха редко встречается у детей до 5 лет и является практически обязательным спутником гепатита А у взрослых.

Наиболее тяжелыми клиническими формами вирусного гепатита А являются холестатическая (дословно «застой желчи») и фульминантная (молниеносная). При первой доминирующими симптомами становятся выраженная желтуха, значительное увеличение печени и сильный кожный зуд, причина которого – раздражение нервных рецепторов кожи компонентами желчи. Застой желчи при такой форме вирусного гепатита А вызван значительным воспалением стенок желчных протоков и печени в целом. Несмотря на более тяжелое течение, прогноз при холестатической форме гепатита А остается благоприятным. Этого нельзя сказать о фульминатной форме гепатита А, к счастью довольно редкой среди детей и молодых взрослых (частота составляет доли процента), но нередкой у пожилых пациентов (несколько процентов случаев). Смерть наступает в течение нескольких дней вследствие острой печеночной недостаточности.

Страны с умеренной эндемичностью характеризуются особым типом распределения заболеваемости. В сельской местности встреча с вирусом гепатита А происходит в детстве, иммунитет приобретается в более молодом возрасте. В городах, где легче соблюдать гигиенические требования, человек дольше остается восприимчивым, что, как ни парадоксально, приводит к большей частоте желтушных, а иногда и тяжелых форм гепатита А у горожан. Таким образом, жители городов, выезжающие в сельскую местность также являются группой риска. Другие группы риска, это лица, выезжающие в командировки и на отдых в неблагополучные по гепатиту А регионы; работники канализационных служб и водоснабжения; работники предприятий торговли и питания и группы риска по осложнениям и смертности вследствие гепатита А: носители вируса гепатитов В и С, пациенты с хроническими заболеваниями печени.


Ситуация в Российской Федерации

Территория Российской Федерации считается неблагополучной по ситуации с гепатитом А, недавно, в 2000 и 2001 годах, был отмечен очередной подъем заболеваемости как в целом по стране, так и по отдельным территориям, а в целом число вновь регистрируемых случаев возросло на 83,5 %. Затем вновь наблюдался спад заболеваемости. Отчасти это связано с тем, что для гепатита А характерны волнообразные циклы заболеваемости с периодом от 5 до 7 лет. Крупные вспышки гепатита А регистрировались в различных странах. Так, в 1988 году в Шанхае эта болезнь поразила более 300 тыс. человек. Причиной стало употребление в пищу сырых моллюсков. Столь широкое одномоментное распространение в России невозможно., однако вспышки гепатита А имеют место в различных регионах страны. В 2000 году было зарегистрировано девять вспышек с общим числом заболевших около 1000 человек. В августе-сентябре 2001 года в средствах массовой информации появились сообщения о вспышечной заболеваемости гепатитом А в нескольких регионах РФ. Причем при оценке широты распространения необходимо помнить, что на один случай заболевания, протекающего с желтухой, приходится как минимум пять случаев, протекающих без желтухи, которые обычно не регистрируются и которые можно назвать «скрытой формой» гепатита А (из интервью М. И. Михайлова, доктора медицинских наук, профессора НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН, Москва и И. В. Шахгильдяна, доктора медицинских наук, профессора НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН, Москва, журналу «Лечащий Врач» №8 за 2001 г.)

Гепатит А: вакцинация

Вопрос о возможной летальности при гепатите А до сих пор остается открытым. Некоторые исследователи полностью отрицают такую возможность. По данным сайта privivka.ru летальность от гепатита А колеблется в пределах от 1% до 30%, при этом обнаруживается явное нарастание летальности с возрастом, что связано с увеличением вероятности наслоения инфекции на хроническое заболевание печени. Значительная часть летальных исходов регистрируется у пациентов – хронических носителей вируса гепатита В. Также имеется достаточно большое количество публикаций, описывающих случаи фульминантного гепатита А (Tabor et al., 1984; Gust et al, 1992). Чаще фульминантный гепатит А регистрируется как сопутствующая инфекция у больных хроническим гепатитом В, С, СПИДом, а также наркоманией. Кроме того, не исключена триггерная роль вируса гепатита А в развитии аутоиммунного гепатита. Суперинфицирование вирусным гепатитом А больных хроническим гепатитом В и С вызывает особую тревогу. Дело в том, что регистрируемый рост заболеваемости гепатитом В, С и ВИЧ-инфекцией, происходящий в России параллельно с ростом гепатита А, приведет к увеличению случаев микст-гепатитов и росту количества тяжелых форм этих заболеваний. По этой причине весьма широко распространены комбинированные вакцины против гепатита А и В (например, вакцина «Твинрикс» ™, зарегистрированная в России).

Вирус гепатита А обладает низкой антигенной вариабельностью, что отражается в существовании всего одного серотипа (Hollinger et al., 2001) (Рис.2). Некоторая вариабельность отдельных антигенов вируса определяет его устойчивость к различным антителам (Nainan et al., 1992; Ping et al., 1992), однако не препятствует созданию высокоэффективных вакцин.



Рис. 2. Белковый капсид вируса гепатита А: зеленым, розовым и синим цветами отмечены вариабельные домены (VP3, VP2 и VP1 соответственно). Желтым отмечены высоко консервативные антигенные сайты (из Sanchez et al., 2003)

Против собственно гепатита А к применению в России разрешено несколько вакцин, полученных по сходной технологии и содержащих инактивированный штамм вируса. Это вакцина «Хаврикс-1440», разработанная в 90-х годах компанией GlaxoSmithKline (США), «Вакта» (производитель – компания Merck, США), «Аваксим» (фирма Aventis, Франция) и «Геп-А-ин-Вак», отечественный препарат, разработанный в 1986-1993 годах в Институте полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М. П. Чумакова РАМН и промышленно выпускаемый НП «Вектор» (рис. 3). Все эти вакцины прошли необходимые испытания и могут быть применены для профилактики гепатита А («Лечащий Врач» №8 за 2001 г.). Все допущенные к использованию вакцины, как отмечают клиницисты, достаточно эффективны и обладают низкой реактогенностью. Иногда у лиц, подвергшихся вакцинации, отмечается боль и покраснение в месте введения, реже – небольшое повышение температуры и легкое недомогание; преходящее повышение активности печеночных ферментов наблюдается крайне редко. В то же время препараты против гепатита А остаются весьма дорогостоящими: цена одной дозы вакцины колеблется в пределах от 800 до 1000 руб. (таблица 1, данные на 2008 г.).



Рис. 3. Зарегистрированные в РФ вакцины против гепатита А.

Таблица 1. Средние цены на зарегистрированные в РФ вакцины против гепатита А.


Наиболее эффективна профилактическая вакцинация. Во время вспышки гепатита А своевременное применение вакцин позволяет ограничить распространение инфекции и служит наиболее эффективным приемом борьбы с гепатитом А. Положительный опыт в этом плане получен при использовании вакцины «Хаврикс» при ликвидации крупных вспышек в Словакии (Prikazsky et al., 1994); на Аляске (McMahon et al., 1996) и в других регионах. В ответ на однократное введение вакцины «Хаврикс» через один месяц антитела в защитном уровне вырабатываются у 94-98% привитых. Повторное введение вакцины обеспечивает 99-100%-ное наличие анти-ВГА (Hollinger et al., 2007). Данные о продолжительности поствакцинального иммунитета свидетельствуют о том, что он может сохраняться по крайней мере 10-20 лет.

Для других вакцин, содержащих инактивированный вирус гепатита А, применяемых в мире и не используемых в РФ, также была продемонстрирована их эффективность для предотвращения вспышек этого заболевания. В пример можно привести вакцину Healive® американского производства, прошедшую окончательную апробацию в 2008 году (Shen et al., 2008).

Оценка иммуногенной активности – важный этап в понимании вакцинопрофилактики. При проведении исследования необходимо помнить о важности применения высокочувствительных и специфичных диагностических препаратов. Так, при параллельном исследовании 77 сывороток крови подростков через 20 дней и 1,5 месяца после однократного введения одной дозы вакцины «Хаврикс-720», анти-ВГА в концентрациях, превышающих 20 mIU/ml, выявлены в 83,8 и 67,5% случаев с препаратом отечественного производства, а с диагностикумом HAV Total фирмы BIO-RAD, Франция, - в 97,3 и 93,5% случаев (данные сайта lvrach.ru).

Помимо вакцинации с помощью инактивированного вируса применяется также вакцинация непосредственно антителами к гепатиту А, или профилактика иммуноглобулином. При проведении обычной профилактики с помощью вакцин необходимо учитывать, что выработка иммунитета после вакцинации занимает минимум две, а максимум – четыре недели. Иммунизация иммуноглобулином может применяться в целях экстренной профилактики, так как обеспечивает немедленную защиту от инфекции. В то же время иммуноглобулин не обеспечивает длительной защиты, поэтому нередко иммуноглобулин вводится одновременно с вакциной.

Позиция ВОЗ по вакцинам против гепатита А

«Все имеющиеся на данный момент вакцины против гепатита А хорошего качества и соответствуют вышеуказанным рекомендациям ВОЗ. Однако, они не лицензированы для введения детям в возрасте до одного года. Эффективность вакцин у детей в возрасте до одного года колеблется из-за воздействия материнских антител. Хотя имеющиеся вакцины вызывают долгосрочную защиту при введении двух доз с интервалом в 6-18 месяцев, высокая степень иммунитета приобретается после первой дозы. Исследования, направленные на изучение продолжительности иммунитета после одной дозы вакцины, всячески приветствуются.

Планирование широкомасштабных программ иммунизции против гепатита А должно включать тщательный анализ эффективности затрат и устойчивости различных стратегий по профилактике гепатита А, а также оценку возможных долгосрочных эпидемиологических последствий вакцинации при различных уровнях охвата.

В странах с высокой эндемичностью контакт с ВГА является практически всеобщим в возрасте до 10 лет. В таких странах клиническая форма гепатита А обычно является незначительной проблемой общественного здравоохранения, и широкомасштабные усилия по иммунизации против этого заболевания не должны предприниматься.

В развитых странах с низкой эндемичностью и высоким уровнем заболеваемости в отдельных группах населения высокого риска иммунизация таких групп населения против гепатита А может быть рекомендована. В группы высокого риска входят инъекционные наркоманы, гомосексуалисты, люди, выезжающие в регионы высокого риска, и определенные этнические или религиозные группы. Однако, необходимо отметить, что программы иммунизации, направленные на отдельные группы высокого риска, могут иметь небольшое влияние на показатели заболеваемости гепатитом А на национальном уровне.

В районах средней эндемичности, где передача инфекции преимущественно происходит от одного человека к другому (часто с периодическими вспышками), борьба с гепатитом А может осуществляться путем широкомасштабных программ иммунизации.

Рекомендации по иммунизации против гепатита А в условиях вспышки зависят от эпидемиологии гепатита А в данном обществе и возможности быстрого осуществления широкомасштабной программы иммунизации. Применение вакцины против гепатита А для борьбы с обширными вспышками заболевания было наиболее успешным в небольших, компактных общинах, при условии начала вакцинации на ранних стадиях вспышки и достижения высокого охвата прививками широковозрастных групп населения. Усилия по вакцинации должны сопровождаться санитарным просвещением и улучшением санитарных условий.

Хотя бремя болезни, связанное с гепатитом А, во многих странах значительно, решение относительно включения вакцины против гепатита А в плановые программы иммунизации детей должно приниматься в контексте полного набора имеющихся водходов в иммунизации. Это включает в себя вакцины против гепатита В, гемофильной b инфекции, краснухи и желтой лихорадки, а также, в ближайшем будущем, пневмококковые вакцины, которые все вместе приведут, по всей вероятности, к более основательным результатам в решении проблем общественного здравоохранения».

Заключение

В заключение можно сказать, что гепатит А в настоящее время нельзя отнести к серьезным клиническим проблемам. В результате многолетней работы исследователей и клиницистов во всем мире стали окончательно ясны стратегии профилактики и борьбы с этим заболеванием, а многочисленные современные вакцины весьма эффективны. Тем не менее, следует отметить необходимость разработки более дешевых методов производства вакцин против гепатита А, так как некоторые авторы отмечают экономическую неэффективность всеобщей превентивной вакцинации (Anonychuk et al., 2008; Bauch et al., 2007). В особенности это утверждение можно отнести к Российской Федерации, где применяется только одна вакцина отечественного производства.

Литература:

1. Anonychuk A.M., Tricco A.C., Bauch C.T., Pham B., Gilca V., Duval B., John-Baptiste A., Woo G., Krahn M. Cost-effectiveness analyses of hepatitis A vaccine: a systematic review to explore the effect of methodological quality on the economic attractiveness of vaccination strategies. Pharmacoeconomics. 2008; 26(1): 17 - 32.
2. Bauch CT, Anonychuk AM, Pham BZ, Gilca V, Duval B, Krahn MD. Cost-utility of universal hepatitis A vaccination in Canada. Vaccine. 2007; 25(51): 8536 - 8548.
3. Blaine Hollinger F., Bell B., Levy-Bruhl D., Shouval D., Wiersma S., Van Damme P. Hepatitis A and B vaccination and public health. J. Viral. Hepat. 2007; 14 Suppl 1:1-5.
4. Gist I.D. Epidemiological patterns of hepatitis A in different parts of the world. Vaccine, Volume 10, Supplement 1, 1992; S56-S58.
5. Hollinger, F. B., and S. U. Emerson. 2001. Hepatitis A virus, p. 799–840. In D. M. Knipe, P. M. Howley, D. E. Griffin, R. A. Lamb, M. A. Martin, B. Roizman, and S. E. Straus (ed.), Fields virology, 4th ed., vol. 1. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa.
6. McMahon B.J., Beller M., Williams J., Schloss M., Tanttila H., Bulkow L. A program to control an outbreak of hepatitis A in Alaska by using an inactivated hepatitis A vaccine. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1996; 150(7): 733 - 739.
7. Nainan O.V., Brinton M.A., Margolis H.S. Identification of amino acids located in the antibody binding sites of human hepatitis A virus. Virology 1992; 191: 984-987.
8. Príkazský V, Oleár V, Cernoch A, Safary A, André FE. Interruption of an outbreak of hepatitis A in two villages by vaccination. J. Med. Virol. 1994; 44(4): 457 - 459.
9. Ping L.-H., Lemon S.M. Antigenic structure of human hepatitis A virus defined by analysis of escape mutants selected against murine monoclonal antibodies. J. Virol. 1992 66:2208-2216.
10. Sanchez G., Bosch A., Pinto R.M. Genome variability and capsid structural constraints of hepatitis A virus. Journal of Virology 2003; 452-459.
11. Shen Y.G., Gu X.J., Zhou J.H. Protective effect of inactivated hepatitis A vaccine against the outbreak of hepatitis A in an open rural community. World J. Gastroenterol 2008; 14(17): 2771 – 2775.
12. Tabor E., Snoy P., Jackson D.R., Schaff Z., Blatt P.M., Gerety R.J. Additional evidence for more than one agent of human non-A, non-B hepatitis. Transmission and passage studies in chimpanzees. Transfusion 1984; 24(3): 224 - 230.

Интернет-источники:

1. World Health Organization
2. U.S. Food and Drug Administration
3. EMedicineHealth
4. AboutHepatitis
5. Министерство Здравоохранения и Социального Развития РФ
6. ГепатитуНЕТ
7. Прививка.РУ
8. "Лечащий Врач"
9. TravelHealth


Исходная статья: Cbio