«ПЕРВЫЙ СРЕДИ РАВНЫХ...»
Нормативные документы
Противодействие коррупции
Поступающим
Студентам
Выпускникам
Проект 5-100
Аккредитация специалистов
Анемия при диабетической нефропатии 22.04.2008

Анемия при диабетической нефропатии

Симпозиум

Сахарный диабет (СД) — распространенное заболевание, которым страдает около 5% населения Европы. Распространенность этого заболевания растет с каждым годом. Ожидается, что в ближайшие несколько лет число таких пациентов в Европе превысит 32 млн человек [1]. Характерным осложнением СД как 1, так и 2 типа является нефропатия. В индустриально развитых странах диабетическая нефропатия сегодня стала ведущей причиной терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП) [2, 3]. По мере роста числа больных СД можно ожидать и пропорционального возрастания роли диабетической нефропатии в структуре больных терминальной почечной недостаточностью.

Примерно половина больных с ХБП страдает анемией [4, 5]. Соответственно, СД является одной из главных причин почечной анемии. При диабетической нефропатии анемия развивается раньше и чаще и протекает тяжелее, чем у больных с заболеваниями почек другой природы. Например, по данным эпидемиологического исследования NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey), проводившегося в США, частота анемии у больных ХБП III–IV стадий и СД была в 2 раза выше, чем у больных с сопоставимым нарушением функции почек, не страдающих СД [6].

Анемия оказывает нежелательное влияние на качество жизни больных, вызывает снижение работоспособности и толерантности к физической нагрузке, ухудшение сексуальной и когнитивной функций и сопровождается различными симптомами (одышка, головокружение, плохой аппетит и т. д.). Более того, анемия у больных СД позволяет предсказать повышенный риск неблагоприятных исходов (независимо от тяжести нефропатии) и, по-видимому, сама по себе способствует прогрессированию микро- и макроангиопатии. Тем не менее, врачи обычно не придают особого значения анемии у таких пациентов [7].

Ведущую роль в патогенезе почечной анемии играет дефицит эритропоэтина, вырабатывающегося почками. В этой связи высказано предположение о том, что его более раннее применение у больных диабетической нефропатией может привести к улучшению прогноза при этом состоянии.

Частота анемии у больных сахарным диабетом

В соответствии с рекомендациями ВОЗ, критерием диагноза анемии является снижение уровня гемоглобина < 120 г/л у женщин и < 130 г/л у мужчин. Сходные критерии использованы в Европейских рекомендациях по лечению анемии у больных ХБП (гемоглобин < 115 г/л у женщин и < 135 г/л у мужчин в возрасте менее 70 лет и < 120 г/л у мужчин в возрасте старше 70 лет) [8]. Если использовать эти критерии, то анемией страдает примерно каждый четвертый больной СД 1 или 2 типа (около 23%) [9–11]. Более выраженное снижение уровня гемоглобина (< 110 г/л) наблюдается примерно у 7–8% пациентов.

Риск развития анемии значительно повышается при появлении признаков диабетической нефропатии (снижение функции почек и/или альбуминурия). Например, по данным M. Thomas, у 60% больных анемией, диагностированной на основании критериев ВОЗ, отмечалось снижение скорости клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м2 [12]. По мере ухудшения функции почек частота анемии экспоненциально увеличивается как у мужчин, так и у женщин. Уровень гемоглобина наиболее тесно ассоциируется со скоростью клубочковой фильтрации, в том числе у пациентов с нормальным сывороточным содержанием креатинина.

При диабетической нефропатии анемия развивается раньше, чем у пациентов с другими заболеваниями почек. D. Bosman и соавт. [13] сравнили распространенность анемии у больных СД 1 типа, осложнившимся нефропатией, и больных хроническим гломерулонефритом. Анемия была выявлена почти у половины больных с диабетической нефропатией и отсутствовала у всех больных группы сравнения. Более того, повышенную частоту анемии регистрируют у больных СД, не страдающих нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации > 90 мл/мин/1,73 м2), хотя это не всегда указывает на реальное отсутствие нефропатии. Анемия ассоциируется с микроальбуминурией, которая является ранним маркером воспаления и повреждения микрососудов и предшествует ухудшению почечной функции.

СД способствует развитию более тяжелой анемии. E. Ishimura и соавт. [14] сопоставили уровни гемоглобина у больных СД 2 типа и пациентов с недиабетическими заболеваниями почек. Концентрация гемоглобина у пациентов с диабетом была значительно ниже, чем у больных контрольной группы (p < 0,01). По мнению авторов, СД наряду с сывороточным уровнем креатинина является независимым фактором риска развития анемии.

Роль дефицита эритропоэтина в развитии анемии у больных диабетом

Хотя почечная анемия у больных СД может быть обусловлена различными причинами (дефицит железа, скрытая кровопотеря, хроническая гипоксия и т. д.), ведущую роль в ее развитии играет недостаток эритропоэтина — гликопротеина, который регулирует образование эритроцитов и синтезируется перитубулярными фибробластами коркового слоя почек [15]. Ген, кодирующий эритропоэтин, находится на хромосоме 7q11–q22. Главным сигналом для его транскрипции служит гипоксия. Высказано предположение о том, что эритропоэтин обеспечивает координацию между объемом плазмы и эритроцитарной массой, необходимую для максимальной доставки кислорода в ткани [16].

Непосредственной причиной анемии при ХБП считают недостаточную выработку эритропоэтина в ответ на снижение уровня гемоглобина. У здоровых людей существует обратная зависимость между содержанием эритропоэтина и гемоглобина. При непочечных анемиях (железодефицитной, гемолитической) происходит компенсаторный рост секреции эритропоэтина, который усиливает эритропоэз. В то же время у больных почечной анемией уровни эритропоэтина остаются нормальными, что отражает относительный его недостаток [17]. A. Symeonidis и соавт. [18] сопоставили уровни эритропоэтина у больных с анемией различного происхождения, страдавших и не страдавших СД. Концентрация гемоглобина была сопоставимой в двух группах. Сывороточный уровень эритропоэтина у больных СД оказался значительно ниже, чем у пациентов без диабета (36,5 ± 61 и 69,4 ± 191 МЕ/мл, p < 0,0001), причем эта разница сохранялась при всех формах анемии, за исключением миелопролиферативных заболеваний и мегалобластной анемии. Авторы выявили отрицательную корреляцию между концентрацией эритропоэтина и уровнем гликозилированного гемоглобина (r = –0,446) и высказали предположение о том, что причиной снижения секреции эритропоэтина может быть повышение уровня гликированного гемоглобина.

Причиной нарушения секреции эритропоэтина у больных СД, вероятно, является поражение тубулоинтерстиция почек, которое, как и анемия, предшествует снижению скорости клубочковой фильтрации [12]. На начальных стадиях диабетической нефропатии, даже при отсутствии микроальбуминурии, выявляют утолщение базальной мембраны канальцев [19]. Можно предположить, что повреждение интерстициальных клеток, вырабатывающих эритропоэтин, или нарушение взаимодействия между канальцами, перитубулярными фибробластами и эндотелием, необходимым для нормального гемопоэза, способствуют ухудшению секреции эритропоэтина [12]. Некоторые авторы [20] предлагают рассматривать продукцию этого гормона как маркер тяжести тубулоинтерстициальных изменений при СД. К развитию анемии, вероятно, может привести не только повреждение клеток тубулоинтерстиция, но и нарушение механизмов обратной связи между оксигенацией ткани, эритропоэтином и гемоглобином [12]. В пользу этого свидетельствует сохранение ответной реакции на острую гипоксию у больных СД и анемией [21]. Ингибиция ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) ведет к резкому повышению в крови у больных ХБП III–V стадий физиологического ингибитора эритропоэза — тетрапептида Ас-SDKP. Поэтому при лечении ингибиторами АПФ пациенты нуждаются в более высоких дозах эритропоэтина.

У больных с сохраняющимся нефротическим синдромом при развитии белково-энергетической недостаточности масса циркулирующих эритроцитов может значительно снизиться из-за уменьшения выработки эритропоэтина соответственно снижению основного обмена. Однако об истинной тяжести анемии можно судить только после восстановления нормального уровня альбумина в плазме [22].

Анемия как фактор риска

Анемия приводит к появлению ряда симптомов, которые ухудшают качество жизни больных, их физическую и когнитивную функцию, сон, аппетит, толерантность к физической нагрузке. Анемия сопровождается увеличением частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, прогрессирующей гипертрофией миокарда и нарушением его диастолической функции. Установлено, что анемия является фактором риска развития сердечной недостаточности и ухудшает ее течение [23]. P. Srivastava и соавт. [24] при эхокардиографии выявили нарушения функции сердца у 94% больных СД 2 типа и анемией. Гипоксия тканей при анемии может способствовать обострению ишемической болезни сердца. Эта проблема особенно актуальна для больных СД 2 типа, который часто сочетается с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Почечная недостаточность и сама по себе повышает риск их развития [25].

Анемия ассоциируется с повышенным риском развития сосудистых осложнений СД, в том числе нефропатии, ретинопатии и нейропатии [26, 27]. В исследовании RENAAL, в котором изучались нефропротективные свойства лозартана у больных СД 2 типа, низкая концентрация гемоглобина позволяла предсказать быстрое прогрессирование поражения почек [28]. В этом исследовании у пациентов, у которых были зарегистрированы удвоение сывороточного уровня креатинина, развитие ХБП V стадии или смерть, исходные концентрации гемоглобина оказались ниже, чем у остальных больных. Следует отметить, что анемия сама по себе не вызывает микроангиопатию, а может рассматриваться как ее проявление [29]. Это позволяет понять, почему анемия выступает в качестве маркера риска микрососудистых осложнений.

Однако нельзя исключить, что анемия может и сама способствовать развитию или прогрессированию микроангиопатии [30]. Анемия сопровождается гипоксией тканей, которая дает митогенные и фиброгенные эффекты, а также модифицирует экспрессию генов, регулирующих ангиогенез и проницаемость капилляров, вазомоторный ответ, гликолиз, апоптоз клеток и т. д. [31]. Кроме того, анемия вызывает активацию симпатической и ренин-ангиотензиновой системы, которая способствует развитию протеинурии и артериальной гипертонии у больных с ХБП [32].

Как указано выше, анемия вызывает различные нежелательные изменения сердечно-сосудистой системы, в частности гипертрофию левого желудочка и нарастание ишемии миокарда, и теоретически может быть фактором риска макрососудистых осложнений. Например, у больных сердечной недостаточностью анемия ассоциировалась с увеличением частоты госпитализаций и общей смертности [33]. В исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) анемия у больных с ХБП служила фактором риска сердечно-сосудистых осложнений [34]. Однако в исследовании NHANES II отсутствовала достоверная ассоциация между анемией и смертностью от ишемической болезни сердца (ИБС) [35].

P. Vlagopoulos и соавт. [36] изучали прогностическое значение анемии у 3015 больных СД, которые принимали участие в четырех крупных популяционных исследованиях, включая Фрамингемское. Анемия имелась у 8,1% из них, а ХБП (скорость клубочковой фильтрации 15–60 мл/мин/1,73 м2) — у 13,8%. Анализировали частоту комбинированной конечной точки (инфаркт миокарда/смерть от ИБС/инсульт/смерть) и отдельных ее компонентов. У больных с нефропатией анемия ассоциировалась с увеличением риска комбинированной конечной точки в 1,7 раза, инфаркта миокарда/смерти от ИБС — в 1,6 раза, инсульта — в 1,8 раза и смерти от любых причин — в 1,9 раза. В то же время у пациентов без нефропатии наличие анемии не сопровождалось увеличением риска каких-либо сердечно-сосудистых исходов. По мнению авторов, полученные результаты могут объясняться различными причинами. Во-первых, у больных с диабетической нефропатией нередко наблюдается поражение других органов, включая сердце, поэтому они могут быть более чувствительными к ишемии, индуцированной анемией. Во-вторых, почечная анемия обусловлена дефицитом эритропоэтина, который в опытах на животных оказывал благоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему (ограничение повреждения миокарда, путем подавления апоптоза эндотелиальных клеток и кардиомиоцитов, а также стимуляции ангиогенеза) [37]. Соответственно, причиной ухудшения прогноза может быть не только анемия, но и недостаток эритропоэтина. В-третьих, могли оказаться неучтенными некоторые факторы, оказывающие влияние на прогноз, например, тяжесть артериальной гипертонии или большая длительность диабета у больных с нефропатией.

Эритропоэтин в лечении анемии у больных сахарным диабетом

Основой лечения почечной анемии является применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина, созданного с помощью генно-инженерного метода в конце 20 века. Современные препараты эритропоэтина — это высокоочищенные гликопротеиды, состоящие из полипептидных цепей и карбогидратной части (альфа или бета), на концах которой расположены сиаловые группы, предотвращающие инактивацию гормона. Выделяют эритропоэтины альфа и эритропоэтины бета. Препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина применяются внутривенно или подкожно. Подкожный способ введения эритропоэтина не уступает внутривенному по эффективности, в то же время является более безопасным и экономичным: коррекция анемии достигается в те же сроки, что и при внутривенном способе, но за счет применения меньших (в 1,5–2 раза) кумулятивных и поддерживающих доз [8]. Чаще всего для лечения почечной анемии используют эритропоэтин бета (Рекормон), который вводят подкожно или внутривенно три раза в неделю. В последние годы показана также возможность подкожного применения этих препарата один раз в неделю (суммарная недельная доза соответствует таковой при трех инъекциях), что значительно облегчает практическое применение препарата. Еще один препарат — дарбэпоэтин альфа (Аранесп) в России пока не зарегистрирован. В европейских рекомендациях по лечению почечной анемии эритропоэтин рекомендуется назначать всем больным с хронической болезнью почек, у которых уровень гемоглобина составляет < 110 г/л при двух измерениях подряд и исключены другие возможные причины анемии (прежде всего дефицит железа) [8, 39]. Предпочтение следует отдавать подкожному введению, так как оно позволяет снизить требуемую дозу эритропоэтина и, соответственно, затраты на лечение.

В последние годы большой интерес у исследователей вызывает раннее применение эритропоэтина в додиализном периоде. Высказываются предположения о том, что подобная терапия может задержать прогрессирование заболевания почек или снизить риск сердечно-сосудистых осложнений, хотя благоприятные эффекты эритропоэтина могут нивелироваться его способностью вызывать артериальную гипертензию. J. Cody и соавт. [40] провели метаанализ 15 контролируемых исследований рекомбинантного человеческого эритропоэтина у 461 больного почечной анемией, не получавшего лечение диализом. Терапия этим препаратом привела к значительному увеличению уровня гемоглобина (в среднем на 1,82 г/дл) и гематокритного числа (на 9,85%) и снижению потребности в гемотрансфузиях, а также улучшению качества жизни и толерантности к физической нагрузке. Существенного увеличения частоты нежелательных явлений или признаков ухудшения функции почек не выявили. Некоторым авторам удалось продемонстрировать благоприятные эффекты раннего применения эритропоэтина на функцию почек. Например, С. Gouva и соавт. [41] изучали этот препарат в рандомизированном исследовании у 88 больных с сывороточным уровнем креатинина 2–6 мг/дл и концентрацией гемоглобина 90–116 г/л. Лечение эритропоэтином оказывало благоприятное влияние и на функцию сердца у больных почечной анемией, в частности вызывало уменьшение гипертрофии миокарда.

В исследовании, проведенном в нашей клинике [42], у всех 34 больных с ХБП III–IV стадий при эхокардиографии и суточном мониторировании в динамике продемонстрировано благоприятное влияние эритропоэтина бета на функцию сердца. Через 5 мес после начала лечения выявили нормализацию сердечного выброса и диастолической функции, а также отчетливую тенденцию к обратному развитию гипертрофии миокарда. Ни у одного из 34 больных к моменту поступления на гемодиализ не сформировалась эксцентрическая гипертрофия левого желудочка.

J. Ayus и соавт. [43] проводили лечение эритропоэтином у 40 больных диабетической и недиабетической нефропатией и анемией (гемоглобин < 100 г/л). Через 6 месяцев индекс массы миокарда левого желудочка достоверно снизился (р = 0,007), а уровень гемоглобина увеличился (p = 0,001). В контрольной группе достоверных изменений этих показателей не выявили.

Получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что эффекты эритропоэтина бета при ХБП не ограничиваются только стимуляцией гемопоэза. Так, Van der Meer P. и соавт. [44] на модели инфаркта миокарда у крыс показали, что этот препарат уменьшает зону повреждения кардиомиоцитов на 56% (p < 0,05) и подавляет их апоптоз на 15% (p < 0,05). Установлено, что эритропоэтин бета ускоряет пролиферацию кардиомиоцитов [45]. В связи с этим можно предположить, что влияние эритропоэтина бета на площадь инфаркта, с одной стороны, обусловлено подавлением апоптоза эндотелиальных клеток и кардиомиоцитов, с другой — увеличением пролиферации кардиомиоцитов.

В настоящее время начато несколько крупных контролируемых исследований, целью которых является изучение безопасности ранней терапии эритропоэтином и ее эффективности в профилактике сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования почечной недостаточности у больных с ХБП. Например, в исследовании CREATE (Cardiovascular Risk reduction by Early Anaemia Treatment with Epoetin beta) рандомизированы 600 больных с клиренсом креатинина 15–35 мл/мин и анемией (110–125 г/л) [46]. Цель исследования — сравнить отдаленные результаты ранней (целевой уровень гемоглобина 130–150 г/л) и отсроченной (при снижении уровня гемоглобина < 105 г/л, целевая его концентрация 105–115 г/л) терапии эритропоэтином бета. В исследовании ACORD (Anaemia CORrection in Diabetes) предполагается оценка эффективности ранней коррекции анемии с помощью эритропоэтина бета у 160 больных диабетической нефропатией. Пациенты основной группы начнут лечение эритропоэтином бета сразу после включения в исследование (целевой уровень гемоглобина 130–150 г/л), а больным контрольной группы планируется начинать стандартную терапию при уровне гемоглобина менее 105 г/л. В исследовании TREAT (Trial to Reduce cardiovascular Events with Aranesp Therapy), имеющем сходный дизайн, планируется изучение эффективности ранней терапии дарбэпоэтином альфа.

Выбор дозы и кратности введения эритропоэтина и препаратов железа

На додиализном этапе ХБП (III–IV стадии ХБП) эритропоэтин бета вводят больным подкожно в дозе 20 ЕД/кг 3 раза в неделю или 60 ЕД/кг 1 раз в неделю. При этом целевой уровень гемоглобина (120 г/л), соответствующего его полной коррекции, достигают за 4 мес. Баланс железа у больных с III стадией ХБП и СД можно поддерживать с помощью приема внутрь препаратов железа, например Мальтофера, который назначают 1 раз в сутки за 2 часа до еды, при этом доза элементарного железа должна быть не менее 200 мг/сут. В процессе лечения необходим постоянный контроль за остаточной функцией почек (динамика скорости клубочковой фильтрации и уровень креатинина крови), артериальным давлением (включая суточное мониторирование), объемом циркулирующей крови, сердечной гемодинамикой. Поэтому большое значение имеет комбинация эритропоэтина с антигипертензивной терапией, соблюдением малобелковой диеты (0,6 г белка на 1 кг массы тела) и ограничение потребления натрия.

В настоящее время выпускается система для подкожного введения Рекормона — шприц-ручка Реко-пен и картриджи с эритропоэтином бета по 10 000 МЕ и по 20 000 МЕ. Использование этой системы позволяет пациентам самостоятельно дозировать препарат, а очень тонкая игла сводит к минумуму дискомфорт, связанный с местными реакциями. Применение Реко-пена не только хорошо переносится пациентами, но и снижает затраты на лечение.

Медленный прирост уровня гемоглобина (менее 10 г/л в месяц или гематокритного числа менее 0,5% в месяц) является признаком снижения эффективности эритропоэтина. Самая частая причина снижения ответа на эритропоэтин — дефицит железа. Достижение и сохранение целевого уровня гемоглобина обеспечивается поддержанием нормального баланса железа: уровень ферритина 200–500 мкг/л, насыщение трансферрина (TSAT) 30–40%, количество гипохромных эритроцитов < 2,5%. Если у больного с хронической почечной недостаточностью со сниженным ответом на эритропоэтин отсутствуют признаки дефицита железа, необходим поиск других причин сниженного ответа на эритропоэтин. Среди них: бактериальные инфекции (включая туберкулез), хронические кровотечения, тяжелый уремический гиперпаратиреоз, онкологические заболевания (миеломная болезнь), влияние лекарств (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, цитоcтатики, блокаторы Н2-рецепторов гистамина, теофиллин, витамин А). Индикатором текущего активного воспалительного процесса является повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) крови более 50 мг/мл. Если у больного с резистентностью к эритропоэтину не выявляют скрытого желудочно-кишечного кровотечения, повышенного уровня СРБ, дозу эритропоэтина увеличивают на 50%.

Заключение

Анемию относят к числу наиболее частых проявлений ХБП. Главной причиной ее развития является недостаточная выработка эритропоэтина в ткани почек. При диабетической нефропатии анемия развивается чаще и раньше и протекает тяжелее, чем при ХБП другой этиологии. Почечная анемия ухудшает качество жизни больных СД 1 и 2 типа, их физическую и когнитивную функции, сон, аппетит, толерантность к физической нагрузке. Более того, она ассоциируется с повышенным риском микрососудистых и макрососудистых осложнений СД. Например, анемия в несколько раз увеличивает риск прогрессирования диабетической нефропатии до терминальной стадии ХБП при СД как 1 типа, так и 2 типа.

Эффективным методом коррекции анемии у больных с хронической болезнью почек, в том числе диабетической нефропатией, является подкожное применение эритропоэтина. Полагают, что раннее его назначение может привести к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время эта гипотеза изучается в рандомизированных контролируемых исследованиях.

Литература

  1. Amos A., McCarty D., Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections of the year 2010 // Diabetic Med. 1997; 14 (5): S7–S85.
  2. Van Ypersele de Strihou C. Should anaemia in subtypes of CRF patients be managed differently? // Nephrol. Dial. Transplant. 1999; 14 (2): 37–45.
  3. Ведение больных сахарным диабетом с терминальной почечной недостаточностью на диализе. Методические указания под ред. И. И. Дедова и Н. А. Томилиной. 2004. 62 с.
  4. McClellan W., Aronoff S., Bolton W. et al. The prevalence of anemia in patients with chronic kidney disease // Curr. Med. Res. Opin. 2004; 20: 1501–1510.
  5. Добронравов В. А., Смирнов А. В. Анемия и хроническая болезнь почек // Анемия. 2005; 2: 2–8.
  6. Astor B., Muntner P., Levin A. et al. Association of kidney function with anemia: the Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988–1994) // Arch. Intern. Med. 2002; 162: 1401–1408.
  7. Stevens P., O’Donogue D., Lameire N. Anemia in patients with diabetes: unrecognized, undetected and untreated? // Curr. Med. Res. Opin. 2003; 19: 395–401.
  8. Locatelli F., Aljama P., Barany P. et al. Revised European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure // Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19 (2): ii1–ii47.
  9. Thomas M., MacIsaac R., Tsalamandris C. et al. Unrecognized anemia in patients with diabetes: a cross-sectional survey // Diabetes Care. 2003; 26: 1164–1169.
  10. Thomas M., MacIsaac R., Tsalamandris C. et al. The burden of anaemia in type 2 diabetes and the role of nephropathy: a cross-sectional audit // Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19: 1792–1797.
  11. Thomas M., MacIsaac R., Tsalamandris C. et al. Anemia in patients with type 1 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89: 4359–4363.
  12. Thomas M., Cooper M., Rossing K. et al. Anaemia in diabetes: is there a rationale to TREAT? // Diabetologia. 2006; Apr. 4 [Epub ahead of print].
  13. Bosman D., Winkler A., Marsden J. et al. Anemia with erythropoietin deficiency occurs early in diabetic nephropathy // Diabetes Care. 2001; 24: 495–499.
  14. Ishimura E., Nishizawa Y., Okuno S. et al. Diabetes mellitus increases the severity of anemia in non-dialyzed patients with renal failure // J. Nephrol. 1998; 11: 83–86.
  15. Maxwell P., Osmond M., Pugh C. et al. Identification of the renal erythropoietinproducing cells using transgenic mice // Kidney Int. 1993; 44: 1149–1162.
  16. Donnelly S. Why is erythropoietin made in the kidney? The kidney functions as a critmeter // Am. J. Kidney Dis. 2001; 38: 415–425.
  17. Thomas M., Cooper M., Tsalamandris C. et al. Anemia with impaired erythropoietin response in diabetic patients // Arch. Intern. Med. 2005; 165: 466–469.
  18. Symeonidis А., Kouraklis-Symeonidis А., Psiroyiannis А. et al. Inappropriately low erythropoietin response for the degree of anemia in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus // Ann. Hematol. 2006; 85 (2): 79–85.
  19. Brito P., Fioretto P., Drummond K. et al. Proximal tubular basement membrane width in insulin-dependent diabetes mellitus // Kidney Int. 1998; 53: 754–761.
  20. Inomata S., Itoh M., Imai H., Sato T. Serum levels of erythropoietin as a novel marker reflecting the severity of diabetic nephropathy // Nephron. 1997; 75: 426–430.
  21. Bosman D., Osborne C., Marsden J. et al. Erythropoietin response to hypoxia in patients with diabetic autonomic neuropathy and non-diabetic chronic renal failure // Diabet Med. 2002; 19: 65–66.
  22. Милованов Ю. С., Козловская Л. В., Милованова Л. Ю. Лечение анемии у больных хронической почечной недостаточностью на додиализном этапе // Лечащий Врач. 2006; 7: 12–23.
  23. Dries D., Sweitzer N., Drazner M. et al. Prognostic impact of diabetes mellitus in patients with heart failure according to the etiology of left ventricular systolic dysfunction // J. Am. Coll. Cardiol. 2001; 38: 421–428.
  24. Srivastava P., Thomas M., Calafiore P. et al. Diastolic dysfunction is associated with anaemia in patients with Type II diabetes // Clin. Sci. (Lond.). 2006; 110: 109–116.
  25. Томилина Н. А., Волгина Г. В., Бикбов Б. Т., Ким И. Г. Проблема сердечно-сосудистых заболеваний при хронической почечной недостаточности // Нефрология и диализ. 2003; 5 (1): 15–23.
  26. Ueda H., Ishimura E., Shoji T. et al. Factors affecting progression of renal failure in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2003; 26: 1530–1534.
  27. Qiao Q., Keinanen-Kiukaanniemi S., Laara E. The relationship between hemoglobin levels and diabetic retinopathy // J. Clin. Epidemiol. 1997; 50: 153–158.
  28. Keane W., Brenner B., de Zeeuw D. et al. The risk of developing end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy: the RENAAL study // Kidney Int. 2003; 63: 1499–1507.
  29. Thomas M., Tsalamandris C., MacIssaac R., Jerums G. Anemia in diabetes; an emerging complication of microvascular disease. Current Diabetes Rev. 2005; 1: 107–126.
  30. Шестакова М. В., Кошель Л. В., Вагодин В. А., Дедов И. И. Факторы риска прогрессирования диабетической нефропатии у больных с длительным течением сахарного диабета по данным ретроспективного анализа // Тер. архив. 2006; 6: 34–39.
  31. Deicher R., Horl W. Anaemia as a risk factor for the progression of chronic kidney disease // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2003; 12: 139–143.
  32. Fine L., Bandyopadhay D., Norman J. Is there a common mechanism for the progression of different types of renal diseases other than proteinuria? Towards the unifying theme of chronic hypoxia // Kidney Int. Suppl. 2000; 75: S22–S28.
  33. Anand I., McMurray J., Whitmore J. et al. Anemia and its relationship to clinical outcome in heart failure // Circulation. 2004; 110: 149–154.
  34. Sarnak M., Tighiouart H., Manjunath G. et al. Anemia as a risk factor for cardiovascular disease in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study // J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 40: 27–33.
  35. Brown D., Giles W., Croft J. Hematocrit and the risk of coronary heart disease mortality // Am. Heart J. 2001; 142: 657–663.
  36. Vlagopoulos P., Tighiouart H., Weiner D. et al. Anemia as a risk factor for cardiovascular disease and all-cause mortality in diabetes: the impact of chronic kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 3403–3410.
  37. Van der Meer P., Voors A., Lipsic E. et al. Erythropoietin in cardiovascular diseases // Eur. Heart J. 2004; 25: 285–291.
  38. Милованов Ю. С., Козловская Л. В., Николаев А. Ю., Милованова Л. Ю. Анемия у больных с хронической почечной недостаточностью: принципы терапии // Лечащий Врач. 2005; 10: 18–24.
  39. Ермоленко В. М., Хасабов Н. Н., Михайлова Н. А. Рекомендации по применению препаратов железа у больных с хронической почечной недостаточностью // Анемия. 2005; 2: 9–25.
  40. Cody J., Daly C., Campbell M. et al. Recombinant human erythropoietin for chronic renal failure anaemia in pre-dialysis patients // Cochrane Database Syst. Rev. 2005; (3): CD003266.
  41. Gouva C., Nikolopoulos P., Ionnidis J., Siamopoulos K. Treating anemia early in renal failure patients slows the decline of renal function: a randomized controlled trial // Kidney Int. 2004; 66: 753–760.
  42. Козловская Л. В., Милованов Ю. С., Фомин В. В., Милованова Л. Ю. Сердечно-сосудистые эффекты эритропоэтина у больных с консервативной стадией хронической почечной недостаточности // Врач. 2004; 10: 57–59.
  43. Ayus J., Go A., Valderrabano F., Verde E. Effects of erythropoietin on left ventricular hypertrophy in adults with severe chronic renal failure and hemoglobin  10 g/dL // Kidney Int. 2005; 68 (2): 788–795.
  44. Van der Meer P., Lipsic E., Boer et al. A functional erythropoetin receptor in rat heart is linked to anti-apoptotic effects // J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: 330A.
  45. Saraste A., Pulkki K., Kallajoki M. et al. Apoptosis in human acute myocardial infarction // Circulation. 1997; 95: 320–322.
  46. Eckardt K. The CREATE trial-building the evidence // Nephrol. Dial. Transplant. 2001; 16 (2): 16–18.

Исходная статья: Лечащий Врач
Авторы:  С. Ю. Милованова, к.м.н. ММА им. И.М. Сеченова