«ПЕРВЫЙ СРЕДИ РАВНЫХ...»
Нормативные документы
Противодействие коррупции
Поступающим
Студентам
Выпускникам
Проект 5-100
Аккредитация специалистов
Патогенетическая терапия диабетической полиневропатии 03.04.2008

Патогенетическая терапия диабетической полиневропатии

Выдающийся отечественный исследователь клиники и патогенеза неврологических осложнений сахарного диабета (СД) В. С. Прихожан в прошлом веке в своей книге предвосхитил современный взгляд на причинно-следственные связи биохимических процессов в периферических нервах при гипергликемии, объединив сосудистую и метаболическую теории [1]. Лишь в 2001 году американский ученый Майкл Браунли в статье, опубликованной в журнале Nature, обобщил экспериментальные и клинические данные о молекулярных и биохимических основах патогенеза диабетической полиневропатии (ДПН), указав на конкретные механизмы нарушения метаболизма, приводящие к поражению сосудов микроциркуляторной системы и нервных волокон [2]. В 2003 году коллектив германских и американских ученых опубликовал результаты экспериментальных исследований, развивающих теорию М. Браунли, которая приняла окончательную стройную форму [12].

Согласно современным представлениям, в формировании патологического процесса в эндотелии, сосудистой стенке и нервных волокнах ведущую роль играет не активация полиолового пути обмена глюкозы из-за гипергликемии, а блокада гексозоаминового пути утилизации глюкозы с накоплением промежуточных продуктов обмена глюкозы, в частности глюкозо-6-фосфата. Повышение концентрации промежуточных продуктов обмена запускает активацию протеинкиназы С и образование большого числа конечных продуктов избыточного гликирования белков (AGEs), что приводит к нарушению эндотелий-зависимых реакций и нарушению функции структур нервных клеток, например, аксоплазматического тока. Причиной блокады обмена глюкозы является активизация специальных полимераз (PARP), возникающая в ответ на разрушение митохондриальной ДНК одним из наиболее активных свободных радикалов — супероксидом. Именно оксидативный стресс, причиной развития которого при СД является образование большого числа свободных радикалов на фоне слабости собственной антиоксидантной системы (антиоксидантных ферментов), ответственен за развитие нарушений обмена глюкозы. В определенной мере эту теорию подтверждают факты, полученные отечественными исследователями и подтверждающие зависимость сроков развития у больных сахарным диабетом ДПН от полиморфизма определенных генов. Не найдено ассоциации сроков развития ДПН с полиморфизмом гена альдозоредуктазы, основного фермента, влияющего на активацию полиолового пути обмена глюкозы, что подтверждает положение теории М. Браунли о том, что 15% глюкозы, которая может утилизироваться в цитоплазме клеток этим путем, не могут объяснить развитие ДПН. Вместе с тем найдена ассоциация сроков развития ДПН с полиморфизмом генов митохондриальной и эндотелиальной супероксиддисмутазы и гена PARP, что хорошо согласуется с представлением о ведущей роли митохондриального супероксида в формировании поздних осложнений СД [3].

Крайне важным является вопрос о возможности профилактики или лечения ДПН путем нормализации углеводного обмена при использовании интенсивной терапии СД с ведением больных в состоянии, близком к нормогликемии. Результаты многолетнего наблюдения за больными 1 типом (DCCT) и 2 типом (UKPDS) CД, которым проводилась интенсивная инсулинотерапия, не показали возможность предотвращать развитие, а тем более приводить к обратному регрессу ДПН. Здесь следует вспомнить о феномене «гипергликемической памяти», который показан в экспериментальной работе, когда у собак сначала вызывали СД, а затем нормализовали углеводный обмен. Несмотря на ликвидацию СД у экспериментальных животных все равно развивались поздние осложнения. Таким образом, только нормализация углеводного обмена является явно недостаточной при ДПН, хотя достижение так называемых «целевых цифр» тощаковой и постпрандиальной гликемии приоритетно.

В настоящее время не вызывает сомнения необходимость наряду с нормализацией углеводного обмена проведения патогенетической терапии ДПН. Существуют две стратегические возможности воздействовать на метаболические нарушения при ДПН: уменьшение выраженности оксидативного стресса с помощью антиоксидантов и уменьшение концентрации промежуточных продуктов гексозоаминового пути утилизации глюкозы через активацию фермента транскетолазы, которая направляет их в пентозно-эритрозный шунт. Активность фермента транскетолазы, который является конституциональным и у человека не имеет полиморфизма, зависит только от содержания в организме тиамина.

Антиоксидантные препараты уменьшают выраженность оксидативного стресса, уменьшая содержание свободных радикалов в плазме и цитоплазме клеток, улучшают реологические свойства крови и нормализуют эндотелий-зависимые реакции сосудистой стенки. Основными антиоксидантными препаратами, используемыми для лечения ДПН в России, являются Альфа-липоевая кислота (АЛК) и Танакан (препарат из экстракта листьев Гингко Билоба — EGb761).

Альфа-липоевая (тиоктовая) кислота является мощным естественным жирорастворимым антиоксидантом. Ее способность действовать в качестве ловушки свободных радикалов многократно подтверждена в экспериментальных и клинических исследованиях [4]. Показано, что введение АЛК приводит к улучшению эндоневрального кровотока, снижению содержания фактора агрегации тромбоцитов, увеличению содержания оксида азота и активации синтеза белков теплового шока, повышению синтеза фактора роста нервов. АЛК улучшает как сосудистое обеспечение нервных волокон, так и их метаболизм. Эффективность АЛК при ДПН была показана в целом ряде клинических исследований, проведенных в рамках доказательной медицины (табл.).

Наибольшее влияние на применение АЛК для лечения ДПН оказало исследование ALADIN, проведенное под руководством известного немецкого специалиста Дана Циглера, так как в нем впервые был показан дозозависимый эффект тиоктовой кислоты при ДПН. Стало ясно, что небольшие дозы АЛК, которые использовались в исследованиях до этого (от 50 до 300 мг), неспособны привести к уменьшению симптомов ДПН, и назначать дозу препарата менее 600 мг нецелесообразно. Другой важный факт заключался в том, что дозы 600 мг и 1200 мг препарата при внутривенном введении оказывают аналогичный эффект. В этой связи понятно, что не следует увеличивать дозу внутривенного введения АЛК сверх 600 мг [5].

Целый ряд особенностей отличало исследование SYDNEY 1, которое проводилось в России у 120 больных: 60 больных получали 600 мг АЛК внутривенно и 60 больных получали внутривенно раствор плацебо в течение 15 дней. В исследование включали больных с выраженной позитивной невропатической симптоматикой (боль, жжение, парестезии, онемение), имевших исходный уровень симптоматики 7,5 балла по шкале TSS (Total Symptom Score), тогда как в предыдущих исследованиях исходный уровень составлял 5,0 балла. В течение первой недели все пациенты получали плацебо, и больные, чье состояние по шкале TSS улучшалось, из исследования исключались, что позволило отсеять плацебо-респондеров. Лечение проводилось в условиях стационара, что обеспечивало постоянный контроль гликемии, соблюдение диеты, стандартные физические нагрузки и хороший контроль СД. В исследовании SYDNEY I было показано достоверное улучшение самочувствия больных ДПН (по шкале TSS) и уменьшение симптомов невропатии на фоне инфузионной терапии АЛК.

Подводя итог всем исследованиям, можно отметить, что улучшение, которое наблюдалось у больных с ДПН при назначении АЛК, касалось позитивной невропатической симптоматики (ощущение боли, жжения, онемения и парестезий), негативной невропатической симптоматики (неврологического дефицита — снижение чувствительности всех модальностей, рефлексов на ногах и силы мышц ног) и данных электрофизиологических исследований (электромиография, количественное сенсорное и автономное тестирование, вариабельность сердечного ритма). Это заключение подтверждено при проведении метаанализа четырех исследований эффективности АЛК при ДПН, в которых тиоктовая кислота вводилась внутривенно капельно в дозе 600 мг в течение 3 недель (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY I и NATHAN II), что позволило сравнить группу из 716 больных ДПН, получавших АЛК, и группу из 542 больных ДПН, получавших плацебо. Снижение TSS более чем на 50% отмечено у 52,7% больных, получавших АЛК, и у 36,7% больных в группе плацебо (p < 0,05).

После окончания 3-недельного курса внутривенного капельного введения АЛК в дозе 600 мг в течение первого месяца наблюдается дальнейшее улучшение состояния по шкале TSS, которое в дальнейшем сохраняется в течение 6 месяцев [6]. АЛК может вводиться внутривенно капельно в дозе 600 мг в течение 15 дней или назначаться в виде таблеток в дозе 600 мг ежедневно утром до еды в течение 2 месяцев. В России в настоящее время зарегистрировано 4 препарата АЛК: Тиогамма, Берлитион, Тиоктацид и Эспалипон, а в Германии препаратов АЛК, выпускаемых под различными названиями, более 10. Следует отметить, что хотя Тиогамма, Берлитион и Тиоктацид используются наиболее широко, никто не проводил сравнительной оценки их клинического эффекта.

В отношении таблетированной формы препарата остается достаточно много неясностей, так как хотя препарат «Тиоктацид БВ» позиционируется как обладающий наилучшей биодоступностью, не проведено клинических исследований по сравнению эффективности стандартной таблетированной формы (Тиогамма, Берлитион, Тиоктацид) и формы Тиоктацида БВ (быстрое высвобождение) у больных СД с ДПН. В исследовании ORPIL оценивали эффективность приема таблеток АЛК в дозе 600, 1200 и 1800 мг по сравнению с плацебо и показали, что у больных ДПН, получавших АЛК в дозе 1800 мг, в достоверно большей степени уменьшались баллы по шкале TSS (p < 0,05). В исследовании DEKAN в течение 4 месяцев больные с ДПН получали таблетки АЛК в дозе 800 мг в день или плацебо [5]. Выявлено достоверное улучшение в группе больных ДПН, получавших АЛК, вариабельности сердечного ритма по сравнению с плацебо (p < 0,05). Исследование SYDNEY 2, проведенное российскими и израильскими врачами, оценивало эффективность при ДПН приема различных доз АЛК в таблетках: 600, 1200 и 1800 мг. Показано, что оптимальной является доза в 600 мг, что противоречит данным исследования ORPIL и требует дальнейших исследований. Интересно, что попытка использовать таблетки АЛК в дозе 600 мг в течение 4 лет, предпринятая в исследовании NATHAN I, для замедления прогрессирования ДПН успехом не увенчалась.

Важным достоинством АЛК является низкая частота побочных эффектов. Так, во всех контролируемых исследованиях отмечалось, что частота нежелательных эффектов в группах больных, получавших АЛК и плацебо, статистически не отличалась. Необходимо отметить, что из всех препаратов АЛК только Тиогамма имеет готовые флаконы для внутривенных инфузий. Каждый флакон темного стекла содержит 50 мл готового раствора. Нет необходимости разбавлять раствор и предохранять его от света. Инфузии проводятся сразу из флаконов. Такой подход очень удобен как для пациента, так и для стационаров. Повышается безопасность введения, гарантирована стерильность и нет дополнительных затрат на покупку физиологического раствора. Определенными ограничениями для внутривенного введения АЛК является возраст больных — не старше 75 лет, наличие свежих геморрагий на глазном дне и наличие в настоящее время или в анамнезе нарушений сердечного ритма.

Рассматривая вопрос об альтернативе тиоктовой кислоты при лечении ДПН у больных СД необходимо особо отметить другой мощный антиоксидант — Танакан. Этот препарат с успехом используется в неврологической клинике для лечения умеренных когнитивных нарушений и даже деменций [7]. Танакан имеет хорошо подтвержденную в многочисленных экспериментальных исследованиях способность уменьшать выраженность оксидативного стресса, а также улучшать реологические свойства крови и состояние сосудистой стенки [8]. В исследовании на 58 больных с СД 2 типа, имевших клинику ДПН, назначение Танакана в дозе 120 мг в день (по 40 мг три раза) в течение 2 месяцев показало уменьшение выраженности оксидативного стресса (по данным исследования содержания малондиальдегида в плазме и мембранах эритроцитов), улучшение микроциркуляции в тканях (по данным компьютерной капилляроскопии), уменьшение субъективных неприятных ощущений (по шкале TSS), неврологического дефицита (по шкале NISSLL), а также улучшение функции периферических нервов по данным электромиографии [9]. Одновременное тестирование состояния глазного дна выявило положительную динамику в виде уменьшения отека сетчатки, частичного или полного рассасывания кровоизлияний по ходу сосудов или возле диска зрительного нерва. Компьютерная периметрия показала, что на фоне лечения Танаканом у больных СД с диабетической ретинопатией происходит увеличение объема зрения.

Можно сделать заключение, что у молодых больных с ДПН, видимо, целесообразно начинать лечение с внутривенного введения АЛК с последующим переходом на прием ее таблетированной формы. У лиц пожилого и старческого возраста оптимальным выглядит назначение для лечения ДПН Танакана, который будет также улучшить когнитивные функции. Важным достоинством Танакана является практическое отсутствие побочных эффектов, что позволяет назначать его при любом возрасте пациентов, страдающих СД.

Еще одной возможностью влиять на патогенетические механизмы формирования ДПН является воздействие на активность фермента транскетолазы. Дело в том, что этот фермент способен уменьшать патологическое накопление промежуточных продуктов метаболизма глюкозы, вызывающих нарушение микроциркуляции, функционального и структурного дефекта нервных волокон. Активность фермента прямо зависит от концентрации тиамина. Нужно отметить, что витамины группы В традиционно используются для лечения различных невропатий, что базируется на клинических знаниях о том, что нехватка витаминов В1 (тиамин), В6 (пиридоксин) и В12 (кобаламин) приводит к развитию периферических невропатий. Известно, что тиамин оказывает существенное влияние на процессы регенерации поврежденных нервных волокон, а также обеспечивает энергией аксоплазматический транспорт. Пиридоксин поддерживает синтез транспортных белков в нервах, кобаламин влияет на мембранные липиды. Вместе с тем при СД не было экспериментально и в клинических исследованиях показано наличие дефицита витаминов группы В. Первое подтверждение роли тиамина в патогенезе ДПН получено только в 1996 году, когда выяснили его способность ингибировать образование AGEs у экспериментальных животных и человека [10]. В 2001 году подтверждено действие тиамина на образование AGEs в периферических нервах у крыс со стрептозотоциновым диабетом [11]. В 2003 году гипотеза о возможности тиамина уменьшать выраженность метаболических нарушений, вызванных гипергликемией, получила доказательство в экспериментальном исследовании, показавшем способность тиамина активировать транскетолазу и предотвращать сосудистое поражение сетчатки при СД [12]. В этом исследовании было получено несколько фактов, крайне важных для понимания механизмов, определяющих эффективность лечения тиамином поздних осложнений СД. В этой работе не получено данных о том, что тиамин снижает продукцию внутриклеточного супероксида или предотвращает блокаду утилизации глюкозы. Таким образом, основной эффект тиамина связан с активизацией транскетолазы, а не с антиоксидантным действием. В исследовании показано, что введение тиамина увеличивает при СД активность транскетолазы в 2,5 раза. При этом происходило торможение основных метаболических процессов, формирующих патологические изменения клеточных структур и сосудистой стенки. В настоящее время можно считать доказанным действие тиамина на основные метаболические нарушения, приводящие к развитию поздних осложнений СД.

Водорастворимый тиамин (гидрохлорид, нитрат, дисульфид) применяется в виде внутримышечных инъекций или внутривенных инфузий, а жирорастворимый тиамин (бенфотиамин) — в виде таблеток. Внутривенное введение тиамина используется для лечения алкогольных полиневропатий с доказанным снижением уровня тиамина. У больных СД такой метод введения препарата нежелателен, кроме того, лечение ДПН следует проводить длительно, что исключает возможность внутривенного введения тиамина. В этой связи у больных СД можно использовать внутримышечное введение тиамина или пероральный прием бенфотиамина.

Введение в/м водорастворимого тиамина (100 мг) в комбинации с другими витаминами группы В (пиридоксин 100 мг, цианкобаламин 1000 мкг) в виде препарата «Мильгамма» используется на начальном этапе лечения ДПН, когда желательно быстро достичь эффекта, оказывая патогенетическое (тиамин) и дополнительное неспецифическое положительное действие (пиридоксин, цианкобаламин) на функциональное состояние периферических нервов. Для длительного и профилактического лечения целесообразно использовать бенфотиамин. Ограничением для перорального применения водорастворимой формы тиамина является его относительно низкая биодоступность, поскольку водорастворимый тиамин плохо всасывается и частично разрушается тиаминазой кишечника, в котором в основном и абсорбируется. Решением этой проблемы стало создание жирорастворимых форм тиамина. Такие формы были синтезированы в Японии в середине прошлого века, и вся группа жирорастворимых тиаминов была названа аллитиаминами, так как впервые они были выделены из овощей группы allium (лук, чеснок). Среди всей группы жирорастворимых тиаминов (ацетиамин, бенфотиамин, фурсултиамин) наибольшую биодоступность и способность проникать в клетку имел бенфотиамин. Сравнительные исследования биодоступности бенфотиамина и водорастворимых тиаминов показали, что бенфотиамин обеспечивает наибольшую концентрацию препарата в плазме, эритроцитах, спинномозговой жидкости и более длительно сохраняется в организме. Бенфотиамин оказывает влияние на метаболические процессы в клетках за счет превращения в физиологически активное соединение тиамина дифосфат. Возможность бенфотиамина проникать внутрь клетки намного выше, чем у водорастворимых тиаминов, что определяет более высокий внутриклеточный уровень тиамина дифосфата при приеме бенфотиамина. В 1989 г. проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование активности бенфотиамина в комбинации с витаминами В1 и В12 при ДПН у 20 больных СД [13]. Лечение в течение 3 недель привело к достоверному по сравнению с плацебо уменьшению болей и парестезий и улучшению вибрационной чувствительности. В другом исследовании аналогичные данные были получены у 40 больных СД с ДПН [14]. Отмечено, что у пациентов, получавших комбинацию витаминов группы В, достоверно увеличивалась скорость проведения возбуждения по малоберцовому нерву, причем этот эффект сохранялся при обследовании через 9 месяцев.

В настоящее время наиболее широко бенфотиамин используется для лечения ДПН в виде препарата «Мильгамма композитум» (старое название Мильгамма 100), одно драже которого содержит 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина. Эффективность этой комбинации была исследована у 14 больных СД с ДПН, получавших препарат по одному драже 3 раза в день в течение 6 недель [15]. После курса лечения достоверно снизилась выраженность всех позитивных невропатических симптомов и улучшилась вибрационная чувствительность. Авторы особо отметили улучшение вегетативной иннервации, что проявлялось уменьшением тахикардии покоя, увеличением вариабельности сердечного ритма в покое, при ортостатической пробе и пробе Вальсальвы, а также увеличением амплитуды вызванного кожного симпатического ответа. Достоверное улучшение функции соматической и вегетативной иннервации отмечалось начиная с 3-й недели лечения Мильгамма композитум.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, выполненном О. А. Маркиной, эффективность различных форм витаминов группы В изучена у 70 больных СД с ДПН [16]. В течение 6 недель одна группа (40 пациентов) получала препарат Мильгамма композитум, вторая группа (15 больных) — водорастворимые витамины В1 и В6 (по 100 мг каждого) и третья группа (15 больных) — плацебо. Во всех группах отмечалось уменьшение выраженности позитивной невропатической симптоматики, оцениваемой по шкале TSS. Анализ суммы баллов по шкале TSS показал, что она достоверно существенней уменьшалась в группе больных, получавших Мильгамма композитум, по сравнению с группой водорастворимых витаминов и плацебо. Негативная невропатическая симптоматика (неврологический дефицит), оцениваемая в баллах по шкале NISLL, не изменялась в группах, получавших водорастворимые витамины и плацебо, и достоверно уменьшалась при приеме Мильгамма композитум. Только в группе больных, получавших Мильгамма композитум, достоверно улучшалось функциональное состояние двигательных и чувствительных нервов по данным электромиографического обследования, как и состояние вегетативной иннервации по результатам тестирования вариабельности сердечного ритма. Таким образом, клинические исследования убедительно подтвердили, что препарат «Мильгамма композитум» уменьшает клинические проявления ДПН, улучшая функцию соматических и вегетативных нервных волокон. Продолжение


Исходная статья: Лечащий врач
Авторы:  И. А. Строков, К. И. Строков, Ж. А. Афонина