«ПЕРВЫЙ СРЕДИ РАВНЫХ...»
Нормативные документы
Противодействие коррупции
Поступающим
Студентам
Выпускникам
Проект 5-100
Аккредитация специалистов

Синдром антифосфолипидный

Антифосфолипидный синдром — клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (прежде всего, привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также разнообразные неврологические, кожные, сердечно-сосудистые, гематологические нарушения. Характерный иммунологический признак АФС — АТ к фосфолипидам. АФС развивается чаще на фоне СКВ (вторичный АФС) или при отсутствии другой системной аутоиммунной патологии (первичный АФС).

Статистические данные. Частота — 30–60% больных СКВ. Частота обнаружения антифосфолипидных АТ (АФС-АТ) в общей популяции — 2–4%. Преобладающий возраст — 20–40 лет. Преобладающий пол — женский.

Этиология не известна. Транзиторное повышение АФС-АТ наблюдают на фоне бактериальных и вирусных инфекций (гепатит С, ВИЧ, инфекционный эндокардит, малярия), которые, однако, тромбозами сопровождаются редко. В настоящее время продолжают уточняться иммуногенетические особенности АФС. В ряде исследований в сыворотках родственников больных АФС обнаруживают АФС-АТ. Высказаны предположения о связи АФС с HLA-DR4, HLA-DR7, HLA-DRw53.

Патогенез. АФС-АТ связываются с фосфолипидами в присутствии b2-гликопротеина I, имеющего антикоагулянтную активность. При этом баланс прокоагулянтных и антикоагулянтных факторов плазмы крови смещается в сторону прокоагуляции (подавляется синтез антитромбина III, аннексина V и, напротив, усиливается синтез тромбоксана, фактора активации тромбоцитов, АТ к протромбину, протеину С, протеину S и пр.).

Классификация

• Первичный АФС (при этом отсутствует связь с каким-либо заболеванием, способным вызвать образование АФС-АТ). Первичный АФС с преобладанием поражения ЦНС имеет ещё название — синдром Снеддона.

• Вторичный АФС (на фоне другого системного аутоиммунного заболевания).

• Катастрофический АФС (тяжёлое, часто фатальное состояние, характеризующееся множественными тромбозами и инфарктами внутренних органов, развивающихся в течение дней или недель). Часто провоцируется резкой отменой непрямых антикоагулянтов.

Клиническая картина • Рецидивирующий тромбоз •• Венозный (тромбофлебит глубоких вен голени, синдром Бадда-Киари, ТЭЛА) •• Артериальные: тромбоз коронарных артерий с развитием ИМ; тромбоз внутримозговых артерий. Рецидивирующие микроинсульты могут проявляться масками судорожного синдрома, деменции, психическими нарушениями • Акушерская патология, обусловленная тромбозом сосудов плаценты •• Рецидивирующие спонтанные аборты •• Внутриутробная гибель плода • Эклампсия • Хорея • Гематологические нарушения •• Гемолитическая анемия (положительная реакция Кумбса) •• Тромбоцитопения, редко сопровождающаяся геморрагическим синдромом •• Синдром Эванса (сочетание гемолитической анемии и тромбоцитопении) • Тромботический неинфекционный эндокардит варьирует от минимального, выявляемого только на ЭхоКГ, до тяжёлого поражения клапанов, требующего дифференциальной диагностики с инфекционным эндокардитом. Чаще поражается митральный клапан. Сопровождается эмболиями в сосуды головного мозга • Артериальная гипертензия •• Лабильная артериальная гипертензия, ассоциирующаяся с сетчатым ливедо и вовлечением ЦНС •• Стабильная артериальная гипертензия на фоне тромбоза почечных артерий или брюшного отдела аорты • Поражение лёгких: лёгочная гипертензия как исход подвторных ТЭЛА • Поражение почек: тромботическая микроангиопатия с развитием почечной недостаточности • Недостаточность функции надпочечников как результат тромбоза надпочечниковых артерий (редко) • Асептические некрозы костей (головки бедренной кости) • Поражение кожи: сетчатое ливедо, реже пурпура, ладонная и подошвенная эритема, гангрена пальцев как следствие тромбоза артерий конечностей.

Лабораторные данные • Наличие в плазме крови АТ к кардиолипину (класса IgG и IgM); выявляют с помощью иммуноферментного метода • Обнаружение в крови волчаночного антикоагулянта (АТ, блокирующие in vitro фосфолипидзависимые факторы свёртывания крови, подробно см. ниже в диагностических критериях) • Ложноположительная реакция фон Вассермана • Наличие АНАТ (50% случаев) • Тромбоцитопения • Положительная реакция Кумбса при гемолитической анемии.

Инструментальные данные • КТ или МРТ — для подтверждения тромбозов в ЦНС или брюшной полости • ЭхоКГ — тромботические наложения на створках клапанов (чаще митрального).

Диагностические критерии (предварительные критерии классификации АФС, 1999)

Для постановки достоверного диагноза АФС необходимы по крайней мере 1 клинический и 1 лабораторный критерий.

Клинические критерии

1. Сосудистый тромбоз.

• Один или более эпизодов артериального, венозного тромбоза или тромбоза мелких сосудов, кровоснабжающих любой орган и ткань. За исключением тромбоза поверхностных вен, тромбоз необходимо подтвердить с помощью рентгеновской или допплер-ангиографии или морфологически. При морфологическом подтверждении признаки тромбоза выявляют в отсутствии выраженной воспалительной инфильтрации сосудистой стенки.

2. Акушерская патология.

(а) Одна или более необъяснимая гибель морфологически нормального плода до 10 нед беременности или

(б) Один или более эпизодов преждевременной гибели морфологически нормального плода до 34 нед беременности в связи с тяжёлой преэклампсией или эклампсией или плацентарной недостаточностью тяжёлой степени.

(в) Три или более эпизодов необъяснимых последовательно развивающихся спонтанных аборта до 10 нед беременности при исключении анатомических и гормональных нарушений у матери и хромосомных нарушений матери и отца.

Лабораторные критерии

1. Обнаружение в сыворотке крови с помощью стандартизованного иммуноферментного метода (позволяющего определять b2-гликопротеин-зависимые АТ) по крайней мере 2 раза в течение 6 нед АТ к кардиолипину IgG или IgM в средних или высоких титрах.

2. Выявление волчаночного антикоагулянта в плазме крови по крайней мере 2 раза в течение 6 нед стандартизованным методом, включающим несколько этапов.

(а) Удлинение фосфолипид-зависимого свёртывания крови при использовании скринингового теста (активированное ЧТВ, каолиновый тест, тест с ядом гадюки Рассела, ПВ).

(б) Неспособность корригировать удлинённое время свёртывания крови по данным скрининговых тестов при смешивании с нормальной бестромбоцитарной плазмой.

(г) Исключение других коагулопатий (ингибиторы фактора VIII или гепарина).

Дифференциальная диагностика • ДВС-синдром имеет сходную клиническую картину с катастрофическим АФС, однако, в отличие от него, катастрофический АФС чаще всего провоцируется резкой отменой непрямых антикоагулянтов и сопровождается высокой концентрацией АФС-АТ в крови • Инфекционный эндокардит сопровождается лихорадкой, обнаружением возбудителя в крови. Возможно обнаружение АФС-АТ в низких концентрациях в течение короткого промежутка времени • Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура напоминает АФС наличием гемолитической анемии, тромбоцитопении, поражением ЦНС и почек. Однако при тромботической тромбоцитопенической пурпуре не обнаруживают АФС-АТ и каких-либо существенных изменений в коагулограмме; для этого заболевания характерно обнаружение в крови фрагментированных эритроцитов и Кумбс-отрицательная анемия.

ЛЕЧЕНИЕ

Общая тактика. Основная цель лечения — предотвращение тромбозов. Польза первичной профилактики (назначение ацетилсалициловой кислоты при обнаружении АФС-АТ до развития тромбозов) не доказана. Лечение достоверного АФС проводят пожизненно.

Режим. Следует избегать длительных неподвижных состояний (например, длительные авиаперелеты) во избежание провокации тромбозов. Лицам, принимающим непрямые антикоагулянты, не следует заниматься травматичными видами спорта. Не следует применять пероральные контрацептивы. Женщины должны понимать, что при планировании беременности варфарин необходимо заменить на сочетание гепарина с ацетилсалициловой кислотой еще до зачатия ребёнка.

Диета. Если больная принимает варфарин, следует ограничить приём продуктов, содержащих витамин К.

Лекарственное лечение • Непрямые антикоагулянты. Рецидивирующие тромбозы — показание к назначению непрямых антикоагулянтов (варфарин в начальной дозе 2,5–5 мг/сут с последующим поддержанием МНО в диапазоне 2,5–3,0). Не следует резко отменять применение варфарина во избежание развития катастрофического АФС • Прямые антикоагулянты. Гепарин применяют у беременных (см. ниже) или для лечения развивающегося тромбоза •• Нефракционированный гепарин стартовая доза 80 ЕД/кг, затем по 18 ЕД/кг/ч. Контроль активированного ЧТВ •• Низкомолекулярный гепарин по 1 мг/кг/сут, необходимость в регулярном контроле показателей гемостаза отсутствует • Антиагреганты. АФС — показание к назначению низких доз ацетилсалициловой кислоты (75–80 мг/сут). Возможно применение клопидогрела, тиклопидина, дипиридамола, однако доказательные сведения отсутствуют • Аминохинолиновые производные применяют у больных СКВ, т.к. обладают антитромботической и гиполипидемической активностью; препарат выбора — гидроксихлорохин по 400 мг/сут • ГК. Следует помнить о гиперкоагуляционных свойствах ГК, поэтому при лечении основного заболевания при вторичном АФС необходимо стремиться к использованию более низких доз препаратов. ГК назначают при тромбоцитопении, гемолитической анемии или (в режиме пульс-терапии) для лечения катастрофического АФС • Иммунодепрессанты. Циклофосфамид предлагается в дозе 2–3 мг/кг/сут (доказательные сведения отсутствуют) • В/в иммуноглобулин применяют при лечении катастрофического АФС, АФС у беременных и АФС с тромбоцитопенией (0,2–2 г/кг/сут в течение 4–5 дней).

Особенности у беременных • Непрямые антикоагулянты противопоказаны! • Ацетилсалициловую кислоту назначают со II триместра беременности по 80 мг/сут • Гепарин назначают с первых недель беременности, отменяют за 12 ч до предполагаемых родов, после родов его применяют ещё 10–12 дней (есть рекомендации продолжения гепаринотерапиии на протяжении периода лактации) •• нефракционированный гепарин по 5000 ЕД 2–3 р/сут •• низкомолекулярный гепарин по 1 мг/кг/сут • В/в иммуноглобулин применяют при неэффективности сочетанной терапии гепарином и ацетилсалициловой кислотой по 400 мг/кг/сут в течение 5 дней или 1000 мг/кг/сут 1–2 дня • В резистентных случаях описан положительный эффект плазмафереза, тем не менее имеется опасность провокации катастрофического АФС.

Осложнения • Поражения ЦНС: инсульты, деменция • Поражение почек: почечная недостаточность • ИМ (чаще у мужчин) • Гангрена дистальных отделов конечностей.

Прогноз. Прогностически неблагоприятными факторами в отношении рецидивирования тромбозов считают тромбоцитопению, артериальный тромбоз, стойкое увеличение титров АТ к кардиолипину, курение, приём пероральных контрацептивных препаратов, артериальную гипертензию, быструю отмену непрямых антикоагулянтов.

Синоним • Синдром Хьюджа • Синдром антикардиолипиновых АТ.

Сокращение. АФС-АТ — антифосфолипидные АТ.

МКБ-10 • D89.9 Нарушение, вовлекающее иммунный механизм, неуточнённое