«ПЕРВЫЙ СРЕДИ РАВНЫХ...»
Нормативные документы
Противодействие коррупции
Поступающим
Студентам
Выпускникам
Проект 5-100
Аккредитация специалистов

Синдром адреногенитальный

Адреногенитальный синдром — врождённое патологическое состояние, обусловленное дисфункцией коры надпочечников с чрезмерной секрецией андрогенов и проявляющееся признаками вирилизации.

Этиология и патогенез. Синдром обусловлен недостаточностью одного из ферментов, необходимых для синтеза кортизола. Дефицит кортизола стимулирует выработку АКТГ, что приводит к гиперплазии коры надпочечников и избыточной продукции АКТГ-зависимых стероидов, синтез которых при данной недостаточности фермента не нарушен (в основном, надпочечниковых андрогенов — дегидроэпиандростерона, андростендиона и тестостерона).

Генетические аспекты

• Недостаточность 21-гидроксилазы (*201910, КФ 1.14.99.10, 6p21.3, мутации генов CYP21, CA2, CYP21P, r) наблюдают в 95% случаев адреногенитального синдрома •• При умеренном дефиците фермента развивается вирильная (неосложнённая) форма синдрома, при которой придают значение исключительно симптомам избытка андрогенов (глюкокортикоидная и минералокортикоидная недостаточность не проявляется) •• При полном блоке фермента развивается сольтеряющая (тяжёлая) форма (синдром Дебре–Фибигера). Наряду с уменьшением синтеза кортизола снижена продукция альдостерона; дефицит минералокортикоидов приводит к гипонатриемии, гиперкалиемии, дегидратации и артериальной гипотензии. Эта форма проявляется в первые месяцы жизни, чаще у мальчиков. Без лечения, как правило, заканчивается летально. Сольтеряющая форма может развиваться в результате недостаточности и других ферментов.

• Недостаточность 3 b-дегидрогеназы (*201810, КФ 1.1.1.210, 1p13.1, мутации генов HSD3B1, HSD3B2, r) приводит к нарушению синтеза кортизола и альдостерона на ранних стадиях их образования. У больных развивается сольтеряющая форма заболевания. За счёт наличия других источников образования эстрогенов вирилизация у девочек выражена слабо. У мальчиков наблюдают не только признаки гермафродитизма, но и гипоспадию и крипторхизм, что свидетельствует о нарушении синтеза ферментов не только в надпочечниках, но и в яичках. Летальность высока •• Синонимы: 3-b-гидроксистероид дегидрогеназа, 20-a-гидроксистероид дегидрогеназа, прогестерон редуктаза •• Катализируемая реакция: 5-a-андростан-3-b,17-b-диол + NADP+ = 17-b-гидрокси-5-a-андростан-3-он + NADPH (также катализирует превращение 20-a-гидроксистероидов.

• Недостаточность 18-оксидазы (*124080, кортикостерон метил оксидаза I, r) проявляется изолированным нарушением синтеза альдостерона с развитием сольтеряющей формы заболевания. Больные умирают в раннем детстве.

• Недостаточность 11-b-гидроксилазы (*202010, КФ 1.14.15.4, 8q21, мутации генов CYP11B1 и CYP11B2, r) вызывает гиперпродукцию минералокортикоида дезоксикортикостерона, а также надпочечниковых андрогенов (гипертензивная форма адреногенитального синдрома) •• Синонимы: стероидов 11-b-монооксигеназа, стероидов 11-b/18-гидроксилаза, 18-гидроксистероид дегидрогеназа, 18-гидроксилаза) •• Биохимия: 11-b-гидроксилазная система в пучковой и клубочковой зонах коры надпочечника функционирует раздельно. Более того, 11-b- и 18-гидроксилирующие активности в пучковой зоне также функционируют раздельно в рамках общего каталитического центра. 11-b- и 18-гидроксилазная активности дефектны в пучковой, но интактны в клубочковой зоне. 18 гидроксилаза, катализирующая превращение кортикостерона в особый металлоферментный комплекс, именуется также «кортикостерон метил оксидаза типа I», а 18-гидроксистероид дегидрогеназа, катализирующая дальнейшее превращение комплекса в альдостерон, — «кортикостерон метил оксидаза типа II».

• Недостаточность 20,22-десмолазы (*201710, r) проявляется нарушением синтеза кортизола, альдостерона и андрогенов. Это приводит к потере солей, глюкокортикоидной недостаточности и задержке полового маскулинизирующего развития у плодов мужского пола. Развивается так называемая врождённая липоидная гиперплазия коры надпочечников. Больные погибают в раннем детстве.

• Другие формы (например, недостаточность 17-a-гидроксилазы) наблюдают значительно реже.

Клиническая картина

• Вирильная форма проявляется главным образом избытком андрогенов •• У девочек часто наблюдают врождённые изменения наружных половых органов (пенисообразный клитор, урогенитальный синус, мошонкообразные большие половые губы). В постнатальном периоде вирилизация продолжается (рост мышечной массы по мужскому типу, грубый голос, гирсутизм, аменорея, атрофия грудных желёз) •• У младенцев мужского пола следствие избытка андрогенов во время развития плода — макрогенитосомия. В постнатальном периоде наступает преждевременное половое созревание на фоне недоразвития яичек (сперматогенез отсутствует).

• Сольтеряющая форма наблюдается обычно у новорождённых и детей первого года жизни. Проявляется срыгиванием, рвотой, диареей, похуданием, артериальной гипотензией и судорогами. Дефицит кортизола обычно не имеет значительных клинических проявлений, т.к. несмотря на недостаточность конкретного фермента, стимуляция АКТГ и гиперплазия надпочечников поддерживают уровень кортизола на нижней границе нормы.

• Гипертензивная форма. Наряду с вирилизацией у девочек и макрогенитосомией у мальчиков отмечается стойкая артериальная гипертензия.

Диагностика • В крови и моче повышены концентрации надпочечниковых андрогенов (тестостерон, андростендион, дегидроэпиандростерон) и предшественников кортизола (17-гидроксипрогестерон) • В моче повышены концентрации 17-оксикортикостероидов (17-ОКС) и прегнанетриола (метаболит 17-гидроксипрогестерона) • Проба с дексаметазоном. Приём дексаметазона в дозе 2 мг 4 р/сут в течение 2 дней подавляет продукцию АКТГ и приводит к снижению суточной экскреции 17-ОКС на 50% и более. При опухолях (андростеромы, адренобластомы) такого снижения не наблюдают • При сольтеряющей форме определяют повышенное содержание К+, сниженное содержание Na+ • ЭКГ: признаки гиперкалиемии • Декомпенсированные метаболический ацидоз.

Дифференциальная диагностика. Её проводят с надпочечниковой недостаточностью, гермафродитизмом другого генеза, различными вариантами преждевременного полового созревания, андроген-продуцирующей опухолью надпочечников. Сольтеряющую форму следует также дифференцировать с пилоростенозом, кишечными инфекциями и интоксикациями.

ЛЕЧЕНИЕ

Лекарственная терапия. ГК пожизненно (подавляют гиперпродукцию АКТГ, а также надпочечниковых андрогенов). При натрий-дефицитной форме может оказаться необходимой заместительная терапия минералокортикоидами (флудрокортизон). Симптоматическое лечение (восстановление концентрации хлорида натрия).

Хирургическое лечение. В первые несколько лет жизни проводят реконструктивную операцию на наружных половых органах девочек.

Синонимы • Врождённая дисфункция коры надпочечников • Синдром Апера–Галле • Синдром Крука–Апера–Галле.

Сокращение. 17-ОКС — 17-оксикортикостероиды.

Приложение. Недостаточность 17-a-гидроксилазы. Биохимия и генетика. P450C17, или стероидов 17-a-монооксигеназа (*202110, КФ 1.14.99.9, 10q24.3, известно не менее 14 мутаций гена CYP17 [относится к семейству генов P450], r) катализирует как 17-a-гидроксилирование прегненолона и прогестерона, так и 17,20-лигирование 17-a-гидроксипрегненолона и 17-a-гидроксипрогестерона (поэтому продукт экспрессии гена CYP17 известен и как 17a-гидроксилаза, и как 17,20-лиаза). Этиология, патогенез, клиническая картина • Адреногенитальный синдром • Избыточное образование кортикостерона и дезоксикортикостерона — артериальная гипертензия и гипокалиемический алкалоз • Альдостерон, тестостерон, эстрогены практически не образуются • Избыточное содержание АКТГ (гиперплазия коры надпочечников) и ФСГ • Первичная аменорея, отсутствие полового созревания вследствие дефицита эстрогенов • У мальчиков слабо выражена вирилизация, мужской псевдогермафродитизм • Половой фенотип у девочек нормальный, но не формируются вторичные половые признаки. Лечение • Дексаметазон (снижение АД) • Эстрогены (феминизация). МКБ-10. E25.0 Врождённые адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов