«ПЕРВЫЙ СРЕДИ РАВНЫХ...»
Нормативные документы
Противодействие коррупции
Поступающим
Студентам
Выпускникам
Проект 5-100
Аккредитация специалистов

Иммунодефициты вторичные

ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ ПРИ НАРУШЕНИЯХ БИОХИМИЧЕСКОГО ГОМЕОСТАЗА

Состояния, приводящие к хроническому дисбалансу гормонов, питательных веществ и токсичных продуктов метаболизма, могут оказывать выраженные эффекты на один или несколько компонентов иммунной системы. В настоящей статье рассмотрены некоторые заболевания и состояния, при которых часто возникает клинически значимая дисфункция иммунной системы.

Сахарный диабет • Дисфункция нейтрофилов у больных СД предрасполагает к грибковым инфекциям • Существует прямая зависимость между степенью гипергликемии и подавлением функций нейтрофилов • Недостаточность микроциркуляции приводит к изъязвлению кожных покровов и ограничению хемотаксиса нейтрофилов к месту внедрения микроорганизмов • Типичные инфекционные осложнения СД — диссеминированный кандидоз, зигомикозы (Absidia, Mortierella, Mucor, Rhizopus) носовой полости и лёгких, а также отит, вызванный Pseudomonas aeruginosa.

Диализ/почечная недостаточность • Пациенты, находящиеся на хроническом гемодиализе, характеризуются подавлением функций Т-лимфоцитов in vitro и in vivo (кожная анергия), угнетением синтеза АТ и активности нейтрофилов, снижением экспрессии и/или функции рецепторов к Fc-фрагменту IgG • Механизм иммунодепрессии при гемодиализе полностью не изучен. Некоторые из иммунных дефектов частично объясняют высоким уровнем эндогенных ГК и применением бионесовместимых диализных мембран, повреждающих клеточную адгезию и ослабляющих фагоцитарный ответ • У больных, длительно находящихся на перитонеальном диализе, в результате потери с диализатом опсонинов (иммуноглобулинов и компонентов комплемента) и прямого супрессивного действия диализата возникает недостаточность функций нейтрофилов брюшины. В совокупности указанные факторы объясняют повышенную частоту бактериальных перитонитов в этой группе больных.

Нефротический синдром. Снижение концентрации многих сывороточных факторов приводит к депрессии иммунной системы у больных с нефротическим синдромом.

• Потеря иммуноглобулинов и белков комплемента увеличивает частоту бактериальных инфекций. Потеря витамина D и сывороточных факторов роста и дифференцировки может вызывать депрессию клеточного иммунитета.

• Иммунодепрессанты, назначаемые по поводу основного заболевания, усугубляют дефицит антиинфекционной резистентности.

• Гипогаммаглобулинемия (иногда значительная; содержание IgG <200 мг%) увеличивает риск инфекций, особенно перитонитов.

• У детей с нефротическим синдромом частота перитонитов составляет 5%. Половина из них вызвана пневмококком, 24% — E. coli. По этой причине у детей с нефротическим синдромом старше 2 лет и у взрослых с гипогаммаглобулинемией рекомендуют применять пневмококковую вакцину.

• Иммуноглобулины для внутривенного введения часто назначают больным с содержанием IgG <200 мг%.

Цирроз/печёночно-клеточная недостаточность. Редуцированная метаболическая активность печени при циррозе приводит к высокому уровню эндогенных ГК, который может частично объяснять иммунную дисфункцию при этом заболевании. Кроме того, шунтирование крови в обход портальной системы уменьшает возможности клеток Купффера фагоцитировать опсонизированные частицы, а гипокомплементемия снижает опсонизирующую активность сыворотки. Наиболее частые инфекционные осложнения выраженного цирроза печени — сепсис и бактериальный («спонтанный») перитонит.

Нарушение питания

• Хронический дефицит поступления белков, витаминов (пиридоксин, витамин А, фолиевая кислота) и минералов (железо, цинк) вызывает различные иммунные дефекты: •• кожную анергию •• ослабление Т-клеточного ответа на митогены •• снижение количества периферических Т-лимфоцитов •• увеличение относительного содержания NK-клеток •• подавление специфического гуморального ответа и фагоцитарной функции.

• Вилочковая железа как орган-мишень при голодании подвергается тяжёлой атрофии вследствие подавления пролиферации и апоптоз-зависимого истощения тимоцитов, преимущественно незрелых CD4+-CD8+-клеток. Острый пищевой дефицит (голодание всего лишь в течение 7 дней) приводит к снижению количества циркулирующих лимфоцитов и митоген-стимулированной продукции ИЛ-2. Иммунная функция нормализуется при восстановлении пищевого баланса.

• Нарушение питания повышает заболеваемость и смертность от инфекций, вызываемых превалирующими для данного региона возбудителями. Например, смертность от пневмонии и гастроэнтерита увеличивается в 10 и 30 раз, соответственно. В Латинской Америке алиментарная недостаточность выступает в качестве кофактора для 60% летальных исходов вследствие инфекционных заболеваний.

ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ ПРИ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Аутоиммунное заболевание и иммунодефицит часто сопутствуют друг другу. Как и при микробных инфекциях, умеренные изменения функции иммунной системы обнаруживают практически при всех аутоиммунных заболеваниях. Однако связь между ними и снижением иммунной защиты не так очевидна. Тем не менее при СКВ значение вторичных инфекций, связанных с иммунной дисфункцией, весьма существенно.

СКВ. Инфекции — основной фактор заболеваемости и смертности, а также главная причина летальных исходов 33% больных СКВ. Часто встречающиеся возбудители включают Staphylococcus aureus, E. coli, P. aeruginosa, Salmonella enteritidis, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Herpes zoster, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii. Регистрируемые иммунные дефекты зависят не только от применяемых иммунодепрессантов и отличаются межиндивидуальной гетерогенностью. При СКВ обнаружены дефекты практически в каждом звене иммунной системы.

• Т-клеточная (особенно CD4+) лимфопения.

• Снижение синтеза цитокинов (ИЛ-2, g-ИФН).

• Подавление реакций ГЗТ, снижение ответа Т-лимфоцитов на Аг и митогены in vitro.

• Характерно увеличение количества периферических Т-лимфоцитов с фенотипом TCRa/b+CD4CD8 (TCR — рецептор T-лимфоцитов, от англ. T cell receptor).

• Поликлональная активация В-лимфоцитов и гипергаммаглобулинемия (наблюдают также гипогаммаглобулинемию и дефицит субклассов IgA и/или IgG).

• Снижение содержания и активности NK-клеток.

• Подавление клеточно-опосредованного иммунного ответа in vitro и in vivo. Интенсивность гуморального ответа варьирует и зависит от Аг.

• Дисфункция макрофагов (снижение иммунного клиренса, Аг-представляющей функции, продукции цитокинов), возможно, вследствие образования аутоантител против рецепторов к Fc-фрагменту IgG.

• Нейтропения и подавление фагоцитарной активности нейтрофилов обусловлены, вероятно, аутоантителами к молекулам адгезии (увеличение клиренса клеток, хроническая аберрантная активация клеток с последующим сниженным ответом на физиологические стимулы).

• При СКВ аутоантитела класса IgM, реагирующие против Т-лимфоцитов, в значительной степени ответственны за депрессию Т-клеточной функции. Имеются сообщения о функциональной асплении в сочетании с сепсисом у больных СКВ.

Ревматоидный артрит. Стойкие изменения функций периферических Т-лимфоцитов при ревматоидном артрите отсутствуют. Имеются отдельные сообщения о незначительных дефектах иммунной защиты, например уменьшении количества цитотоксических Т-лимфоцитов, специфичных к вирусу Эпстайна–Барр, однако системного дефекта цитотоксической функции нет. Гуморальный ответ (на противогриппозную вакцину) и реакция ГЗТ при ревматоидном артрите не изменены.

ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ СРЕДОВЫМИ ВОЗДЕЙСТВИЯМИ

Механическая травма • Степень подавления защитных сил организма в целом пропорциональна объёму повреждения тканей • Продукты, выделяемые некротизированными клетками, вызывают активацию моноцитов и макрофагов. В результате указанные клетки секретируют в избытке провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ФНО и др.), поступающие в системный кровоток и вызывающие транзиторное состояние «иммунного паралича» (апоптоз клеток-мишеней, экспрессирующих рецепторы фактора некроза опухолей, снижение экспрессии Аг-представляющих молекул главного комплекса гистосовместимости II класса на моноцитах и макрофагах) • Связанные с травмой иммунные дефекты (По Faist E et al., World J Surg 1966, 20:454) •• Лимфоциты: лимфопения, кожная анергия, уменьшенное число CD4+-T-клеток, инвертированное отношение CD4+/CD8+-клеток, уменьшенная пролиферация под воздействием митогенов, уменьшенная продукция цитокинов, уменьшенная активность NK-клеток •• Моноциты/макрофаги: уменьшенная экспрессия Аг главного комплекса гистосовместимости II класса и рецепторов комплемента, увеличение продукции ПгE2 (подавляет активность лимфоцитов и нейтрофильных лейкоцитов) •• Нейтрофильные лейкоциты: уменьшенная выраженность хемотаксиса, фагоцитоза, «респираторного взрыва», экспрессии интегринов

Ожоговая травма • Апоптоз — основной механизм, ответственный за развитие абсолютной лимфопении и иммунной гипореактивности при ожоговой травме. При обширных поражениях (35–90% площади поверхности кожи) до 60% циркулирующих лимфоцитов находится в состоянии апоптоза. Выраженная абсолютная CD3+-T-клеточная лимфопения возникает через 48 ч после ожога • Несмотря на признаки системной активации лимфоидной популяции (увеличение экспрессии активационных маркёров CD25, CD69, CD71), развивается дефицит специфического иммунного ответа (подавление функционального ответа и пролиферации Т-лимфоцитов). На фоне 5–10-кратного увеличения синтеза ИЛ-4 наблюдают падение относительного числа CD8+-клеток при сохранении относительного содержания CD4+-клеток • Дополнительный фактор риска вторичной инфекции — нарушение функций неспецифических механизмов защиты (кожа) и фагоцитирующих клеток (нейтрофилы, моноциты, макрофаги) • Иммунотерапия: внутривенное введение иммуноглобулинов. Антикатаболические препараты: СТГ (10 МЕ/м2/сут), инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) 80 мкг/кг/сут — на стадии клинических испытаний.

Ионизирующая радиация. Рентгеновское и g-излучение индуцируют одно- и двунитевые разрывы ДНК и модифицируют химическую структуру нуклеотидов. Это приводит к нарушению клеточного деления, соматическим мутациям и апоптозу экспонированных популяций • Радиация вызывает дозозависимое снижение количества циркулирующих в кровотоке лимфоцитов (интерфазная гибель лимфоцитов по механизму апоптоза) •• Субпопуляции лимфоцитов отличаются по степени радиочувствительности. Ниже в порядке нарастания радиорезистентности перечислены лимфоидные субпопуляции человека (в скобках указаны суммарная поглощённая доза и содержание клеток в процентах от исходного уровня, данные усреднённые): В-лимфоциты (1,5 Гр, 10%) < Т-лимфоциты CD4+ = CD8+ (2,5 Гр, 20%) < NK-клетки CD3–CD16+CD56+ (2 Гр, 91%). Соответственно, ионизирующая радиация прежде всего ингибирует первичный гуморальный ответ (апоптоз Т- и В-лимфоцитов), в то время как ГЗТ, клеточная аллоцитотоксичность in vitro и функции макрофагов остаются относительно интактными •• После облучения содержание Т-лимфоцитов восстанавливается быстрее по сравнению с В-лимфоцитами. Интенсивно делящиеся кортикальные тимоциты обладают большей радиочувствительностью, чем медуллярные тимоциты. Эпителиальные клетки вилочковой железы относительно радиорезистентны •• Ионизирующая радиация также нарушает хоминг и рециркуляцию лимфоцитов • Повышенная чувствительность к инфекциям, обусловленная ионизирующей радиацией, объясняется не только угнетением костного мозга и лимфопоэза, но и нарушением местных барьеров кожи и слизистых оболочек ЖКТ. Инфекции с летальным исходом могут быть вызваны не только обычной патогенной микрофлорой, но и микроорганизмами-комменсалами.

Ультрафиолетовое облучение. УФ-лучи В спектра (УФ-В) — главный фактор риска рака кожи. Существует мнение, что рак кожи развивается не только вследствие прямого мутагенного действия УФ-лучей, но и в результате УФ-опосредованной супрессии иммунных функций кожи. При базально-клеточной карциноме или меланоме УФ-В подавляют индукцию контактной ГЗТ. Лабораторные животные после УФ-облучения характеризуются повышенной чувствительностью к инфекциям.

Токсические химические соединения. Появление новой дисциплины — иммунотоксикологии — свидетельствует об актуальности проблемы иммуноповреждающих эффектов ксенобиотиков. Некоторые из ксенобиотиков с доказанным или вероятным иммунотоксичным действием в отношении людей и животных перечислены ниже. Многие из этих соединений в той или иной степени угнетают костный мозг, подавляют функции Т-лимфоцитов in vivo (атрофия вилочковой железы, ГЗТ) и in vitro (ответ на митогены, Аг, смешанная культура лимфоцитов), вызывают поликлональную активацию В-лимфоцитов (проаутоиммунный эффект), увеличивают частоту инфекций (преимущественно респираторных), повышают риск злокачественных заболеваний (прямое мутагенное действие и/или угнетение функции иммунного надзора).

Химические соединения, приводящие к дисфункциям иммунной системы (По Faist E et al., World J Surg 1966, 20:454)

• Полициклические ароматические углеводороды •• Бензпирены: уменьшают образование АТ •• Бензантрацены: уменьшают активность цитотоксических T-лимфоцитов; канцерогены •• Бензол: вызывает лимфопению; канцероген.

• Полигалогенированные ароматические углеводороды •• Полихлорированные бифенилы: уменьшают активность T-лимфоцитов •• Полибромированные бифенилы: способствуют инфекциям дыхательных путей и лёгких •• полихлорированные дибензофураны, полихлорированные бензодиоксины: подавляют клеточный иммунитет.

• Ароматические амины •• Бензидин: подавляет клеточный иммунитет, канцероген (рак мочевого пузыря).

• Ксенобиотики с эффектами эстрогенов •• ДДТ (дихлордифенилтрихлорэтан): вызывает атрофию вилочковой железы •• Зеараленол: миелотоксикант •• Тетрагидроканнабинол: подавляет клеточный иммунитет •• Диэтилстильбэстрол: подавляет активность NK-клеток и образование АТ.

• Пестициды •• Хлорорганические соединения (в т.ч. ДДТ): вызывают лимфопению •• Фосфорорганические соединения: вызывают атрофию вилочковой железы, уменьшают активность T-лимфоцитов, подавляют образование АТ •• Метил изоцианат: увеличивает количество T-лимфоцитов, но подавляет их активность.

• Содержащие металлы органические соединения •• Органотины: вызывают атрофию вилочковой железы, уменьшают пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов •• Метилированная ртуть: угнетает систему комплемента •• диметилнитрозамин: подавляет образование АТ; канцероген.

• Тяжёлые металлы •• Мышьяк, кадмий, медь, золото, железо, свинец, цинк: подавляют костномозговые ростки, вызывают лимфопению; канцерогены •• Асбест: подавляет все виды иммунитета.

• Поллютанты воздуха •• Озон, диоксид серы: уменьшают сопротивляемость к респираторным инфекциям •• Диоксид азота: подавляет активность альвеолярных макрофагов.

• Токсины грибов •• Охратоксин: подавляет образование АТ •• Трихотецены: подавляют клеточный и гуморальный иммунитет.

• Разные •• Этанол: подавляет все виды и реакции иммунитета.

ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ДРУГИМИ СОСТОЯНИЯМИ И ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Кишечная лимфангиэктазия — патологическое расширение лимфатических сосудов слизистой оболочки кишечника, приводящее к потере лимфы, иммуноглобулинов и лимфоцитов через просвет кишечника. Это врождённое заболевание или вторичное состояние, возникающее при обструкции дренирующих лимфатических протоков или повышении ЦВД.

• Гипогаммаглобулинемия и лимфопения, как правило, умеренные, но у некоторых больных повышена частота инфекций. Отмечают функциональный дефект Т-лимфоцитов и преимущественную потерю CD4+-Т-лимфоцитов с инверсией соотношения CD4+/CD8+.

• У больных с рецидивирующими инфекциями и низким содержанием в сыворотке крови IgG могут быть эффективны иммуноглобулины для внутривенного введения. Необходимы высокие дозы ввиду постоянных потерь иммуноглобулинов через кишечник.

Аспления/гипоспленизм. В селезёнке сосредоточено приблизительно 25% фагоцитарного потенциала организма. Она осуществляет иммунный клиренс слабо опсонизированных Аг (т.е. связавших недостаточные количества АТ или комплемента). Поэтому селезёнка приобретает важное значение при первичном и ранних этапах вторичного иммунного ответа на инфекционные Аг, когда высокоаффинные АТ в больших количествах ещё отсутствуют. В селезёнке происходит взаимодействие Т-лимфоцитов, Аг-представляющих клеток и В-лимфоцитов. Селезёнка — главное место активации В-лимфоцитов и важный источник сывороточного IgM.

• Аспления или гипоспленизм увеличивают риск генерализованных инфекций, возбудители которых имеют полисахаридную капсулу: S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis. Эти микроорганизмы резистентны к фагоцитозу, если не связаны с достаточным количеством IgG и комплемента.

• При асплении гуморальный ответ к этим и другим возбудителям снижен. Содержание в сыворотке крови IgM ниже нормы, уровень IgG варьирует, содержание IgA может быть повышено. Абсолютное содержание периферических В-лимфоцитов увеличено, в основном вследствие нарушения рециркуляции (кровоток–ткани) и хоминга. Аспления не повреждает клеточный иммунитет.

• При спленэктомии риск инфекции максимален в раннем послеоперационном периоде. Частота сепсиса у взрослых и детей (до 16 лет) без селезёнки составляет 0,9% и 4,2%, соответственно •• Пациентам старше 2 лет за 2 нед до спленэктомии назначают пневмококковую и менингококковую вакцины. Ревакцинацию пневмококковой вакциной проводят через 3–6 лет •• Всем больным показана антибиотикопрофилактика в течение как минимум 3 лет: феноксиметилпенициллин или амоксициллин по 125 мг 2 р/сут для детей младше 5 лет или по 250 мг 2 р/сут для лиц старше 5 лет. Альтернативный режим химиопрофилактики — ко-тримоксазол в суточной дозе 4–5 мг/кг однократно •• Для эмпирической терапии лихорадочных состояний применяют комбинированный препарат амоксициллин + клавулановая кислота.

Аллогенное переливание крови

• Трансфузия крови от донора, несовместимого по Аг главного комплекса гистосовместимости, увеличивает частоту послеоперационных инфекций на 30% и более. Объём перелитой аллогенной крови достоверно коррелирует с риском послеоперационной инфекции.

• При трансфузии лейкоредуцированной крови (истощение лейкоцитов) лабораторным животным проинфекционный эффект отсутствует. В экспериментальных моделях переливание крови вызывает ускорение опухолевого роста и увеличивает смертность.

• Всё большое распространение получает мнение о необходимости трансфузий лейкоредуцированной крови хирургическим и онкологическим пациентам, т.к. аллогенные лейкоциты сенсибилизируют реципиента (фебрильные негемолитические посттрансфузионные реакции), вызывают реакции «трансплантат против хозяина», иммунодепрессию и реактивацию вирусных инфекций.

Беременность. У беременных повышена частота инфекционных заболеваний, контролируемых клеточным иммунным ответом: гепатиты А, В, грипп, герпес, хламидиоз, кампилобактериоз, туберкулёз, грибковые, протозойные инфекции и гельминтозы. Депрессия клеточного иммунитета у беременных, очевидно, имеет физиологический смысл, т.к. позволяет уменьшить вероятность отторжения плода, экспрессирующего отцовские Аг. Имеют значение следующие этиологические факторы:

• Прогестерон подавляет пролиферацию лимфоцитов in vitro, может быть основным иммунодепрессором при беременности.

• Уромодулин — сывороточный фактор, специфичный для беременных, — ингибирует активность В-лимфоцитов, хотя гуморальный ответ при беременности в целом сохранён.

• Сниженный ответ Т-лимфоцитов на митогены наблюдают только в присутствии аутологичной сыворотки, что указывает на значение циркулирующих факторов супрессии.

• На поздних сроках беременности снижается содержание Т-хелперов, NK-клеток, Tab+-клеток, CD5+ и CD5-B-лимфоцитов.

• При неосложнённой беременности антибиотикопрофилактика банальных инфекций не рекомендована.

Старение. Иммунодефицит в старческом возрасте выражен умеренно, и тяжёлые оппортунистические инфекции (пневмоцистная пневмония, генерализованные грибковые инфекции) нетипичны. С наибольшей частотой возникают реактивация туберкулёза и инфекции, обусловленные вирусом varicella-zoster.

• Снижение секреторной активности слизистых оболочек, потеря эластичности тканей, вегетативная дисфункция способствуют увеличению частоты инфекций дыхательной и мочеполовой систем.

• Фагоцитарная активность (хемотаксис, фагоцитоз, внутриклеточный киллинг) может быть подавлена. Это объясняет меньшее повышение содержания в крови лейкоцитов при инфекциях у пожилых и приводит к незавершённому фагоцитозу.

• Снижение продукции провоспалительных цитокинов ограничивает температурную реакцию у пожилых.

• С возрастом увеличивается количество циркулирующих незрелых Т-лимфоцитов, что отражает нарушение тимус-зависимой дифференцировки вследствие инволюции вилочковой железы. У пожилых также снижен Т-клеточный ответ на митогены, аллоантигены и специфические Аг. Кожная реакция ГЗТ обычно подавлена или отсутствует. При инфицировании M. tuberculosis в возрасте до 55 лет анергию наблюдают в 10% случаев, в возрасте старше 55 лет — в 30%. Содержание Аг-представляющих клеток Лангерханса в коже пожилых снижено вдвое.

• По мере старения нарастает титр аутоантител, снижается титр специфических АТ; количество В-лимфоцитов существенно не меняется. По-видимому, снижение ответа на чужеродные Аг — результат недостаточной активности Т-хелперов, потому что ответ В-лимфоцитов на поликлональные активаторы (митогены, анти-Ig АТ) сохранён в достаточной степени. Вакцинация пожилых менее эффективна по сравнению с молодыми. Нет убедительных доказательств того, что аутореактивные элементы ответственны за развитие широкого круга патологических состояний у пожилых.

• Увеличение частоты злокачественных заболеваний при старении приписывают, по крайней мере отчасти, снижению иммунного надзора. Однако отчётливые доказательства этой связи отсутствуют.

Сокращение. TCR — рецептор T-лимфоцитов (от англ. T cell receptor).

МКБ-10 • D80 Иммунодефициты с преимущественной недостаточностью АТ • D81 Комбинированные иммунодефициты • D83 Обычный вариабельный иммунодефицит • D84 Другие иммунодефициты