«ПЕРВЫЙ СРЕДИ РАВНЫХ...»
Нормативные документы
Противодействие коррупции
Поступающим
Студентам
Выпускникам
Проект 5-100
Аккредитация специалистов

Иммунодефициты

Иммунодефициты — самостоятельные заболевания (нозологические формы) и сопутствующие синдромы, характеризующиеся недостаточностью иммунной системы. Частота • 1 из 500 младенцев рождается с дефектом иммунной системы • Значительно большее количество лиц приобретают транзиторный или постоянный иммунодефицит в течение жизни. Факторы риска • Отягощённый семейный анамнез • Почти все вредные привычки • Старение.

Классификация • Первичные — врождённые (генетические) дефекты иммунной системы • Вторичные — недостаточность развивается вследствие эндо- и экзогенных воздействий на нормальную иммунную систему (например, около 90% всех вирусных инфекций сопровождается транзиторной иммунодепрессией) • Избирательные — вызваны селективным поражением различных популяций иммунокомпетентных клеток • Неспецифические — дефект(ы) механизмов неспецифической резистентности (неспецифического иммунитета), фагоцитов и комплемента • Комбинированные — сочетанное поражение клеточных и гуморальных механизмов (например, B- и T-лимфоцитов).

Этиология • Первичные иммунодефициты (проявляются развитием инфекционных поражений вскоре после рождения, но могут не иметь клинических проявлений и до более позднего возраста) — генные и хромосомные дефекты (многочисленные иммунодефициты разных типов) • Вторичные иммунодефициты •• Иммунодепрессивные препараты (включая фенитоин, пеницилламин, ГК) •• Недостаточность питания или кишечного всасывания •• Наркотики и контакт с токсическими веществами •• Лучевая терапия, химиотерапия •• Злокачественные опухоли •• Вирусные инфекции (например, ВИЧ) •• Состояния, приводящие к потере белка (например, нефротический синдром) •• Гипоксия •• Гипотиреоз •• Уремия •• Аспления.

Отдельные формы. Существует множество отдельных нозологических единиц иммунодефицитов с крайне запутанной терминологией (в частности, постоянно пересматривается классификация ВОЗ иммунодефицитов). Молекулярные дефекты, приводящие к развитию иммунодефицитов: мутации T клеточного рецептора (CD3, 186830, 11q23), недостаточность пурин нуклеозид фосфорилазы (ген NP, 164050, 14q13.1), рецептор ИЛ-2 (312863, IL2RG), ИЛ-2 (147680, 4q26 q27), недостаточность аденозиндезаминазы (ADA, 102700, 20q13.11), недостаточность Янус киназы (JAK3, 600173, 19p13.1) и др.

• Тяжёлый комбинированный иммунодефицит. В классическом варианте отсутствует как гуморальный (нет АТ), так и клеточный иммунитет (нет Т-клеток и естественных киллеров — NK-клеток); алимфоплазия или лимфопения (относится как к B-лимфоцитами, так и к T-лимфоцитам). Безусловная восприимчивость к бактериальным, грибковым, протозойным, вирусным инфекциям; введение живых вакцин должно быть исключено; смерть наступает к концу первого года жизни (если не проведена трансплантация костного мозга). Примерно у 70% больных В-лимфоциты присутствуют (в т.ч. при мутациях генов ИЛ, недостаточности аденозиндезаминазы, синдроме «голых лимфоцитов»).

Типы

•• Недостаточность аденозиндезаминазы (КФ 3.5.4.4, 3 изоформы, дефектные варианты — *102700, 20q12–q13.11, дефект гена ADA, известно не менее 30 аллелей, Â) — причина 50% случаев тяжёлого комбинированного иммунодефицита, собственно недостаточность фермента (рецессивное наследование) — более мягкие формы. Клинически: B- и T-клеточный иммунодефицит, CD4+-лимфопения, тромбоцитопеническая пурпура, гепатоспленомегалия, повторяющиеся бактериальные, вирусные, грибковые инфекции (преимущественно бронхолёгочные), часты различные дисплазии костного скелета.

•• Агаммаглобулинемия швейцарского типа (см. Агаммаглобулинемии).

•• Недостаточность пуриннуклеозид фосфорилазы.

•• Дефицит транскобаламина II (*275350, 22q12–q13, дефекты генов TCN2, TC2, r), транспортного белка витамина В12. Клинически: тяжёлая мегалобластная анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, геморрагический диатез, тяжёлая диарея, язвенный стоматит, повторные инфекции, агаммаглобулинемия.

•• Синдром «голых лимфоцитов» (#209920, 600005, 600006, 601863, 601861, в т.ч. дефекты генов MHC2TA, RFX5, RFXAP, C2TA, все r). Термин применяют по отношению к тяжёлому комбинированному иммунодефициту с отсутствием экспрессии ряда генов главного комплекса гистосовместимости класса II (отсутствие Аг HLA на поверхности лимфоидных клеток). Клинически: упорная диарея, синдром мальабсорбции, кандидоз, бактериальные инфекции, интерстициальная пневмония. Лабораторно: пангипогаммаглобулинемия, отсутствуют стимулируемая Аг пролиферация лимфоцитов и клеточноопосредованная цитотоксичность.

•• Атипичная форма (269840, r). Отсутствуют: CD8+ T-лимфоциты, их ответ на митогены, АТ к рецептору Т-клеток. Содержание иммуноглобулинов нормально или увеличено, лимфаденопатия.

•• Сцепленная с Х-хромосомой форма (#312863, мутации g-цепи рецептора ИЛ-2, À рецессивное). Слабое развитие лимфоидной ткани, множественного генеза инфекции; нормальное содержание иммуноглобулинов, В- и NK-клеток, уменьшено число CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов, слабый их пролиферативный ответ на Аг и митогены.

•• В- и Т-клеточнонегативные формы (#600802, 600173, 176947, в т.ч. недостаточность Янус-киназы-3, тирозин киназы ZAP 70, r).

•• В-клеточнонегативная форма (#601457, дефекты гена RAG).

• Вариабельный общий иммунодефицит (*240500) — иммунодефицит полифакторной этиологии; наблюдают в любом возрасте у лиц обоих полов; общее количество иммуноглобулинов обычно меньше 300 мг%, количество B-лимфоцитов часто в пределах нормы, отсутствуют плазматические клетки; клеточный иммунитет (Т-лимфоцитарный), как правило, не изменён; сопровождается частыми гнойными инфекциями, иногда развиваются аутоиммунные заболевания. Варианты: •• С тяжёлой диареей (125890, Â): мальабсорбция жиров, витамина В12, ксилозы •• Семейная форма (Â): при дефиците IgG и IgA увеличено содержание IgM •• С центромерной нестабильностью (*242860, хр. 1, 2, 9, 16; r): дефицит Т- и NK клеток, уменьшенное содержание IgA, лицевой дисморфизм, постоянные инфекции, отставание в умственном развитии •• Сцепленная с Х-хромосомой гипогаммаглобулинемия с недостаточностью СТГ (*307200), уменьшено количество В лимфоцитов, низкорослость, отсроченное наступление пубертатного возраста, высокая восприимчивость к инфекциям.

• Незелофа синдром (*242700, r, возможно À). Группа спорадических заболеваний, как правило, неизвестной этиологии, сочетающихся с повторными бактериальными, грибковыми, протозойными и вирусными инфекциями; наблюдают гипоплазию вилочковой железы, угнетение клеточного (T-лимфоцитарного) и гуморального (B-лимфоцитарного) иммунитета, хотя содержание иммуноглобулинов может быть в пределах нормы. Синонимы: тимусная алимфоплазия незелофского типа, клеточный иммунодефицит с нарушенным синтезом иммуноглобулинов, аплазия тимуса.

• Синдром ДиДжорджи

• Синдром гипериммуноглобулинемии М (*308230, Xq26, дефект лиганда к CD40, Â, r). Нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, частые инфекции, дефицит IgA, IgG, отсутствие IgE, увеличено содержание IgM; строение лимфоидных фолликулов нарушено.

• Синдром гипериммуноглобулинемии Е (147060, Â; варианты). Клинически: бактериальные инфекции, кандидоз, остеопороз, дефектный хемотаксис нейтрофилов, увеличено содержание IgE.

• Синдром Йова (243700, r). Высокий уровень IgE, низкий уровень IgA, кожная гиперчувствительность к Аг Staphylococcus aureus и Candida albicans, эозинофилия, дефекты хемотаксиса лейкоцитов, постоянные стафилококковые инфекции кожи (холодные абсцессы, дерматиты), кандидоз кожи и слизистых оболочек, другие инфекции.

• Избирательный дефицит IgA (137100, в т.ч. при делеции 18q-, различные типы наследования). Секреторный IgA необходим для местной защиты на поверхности слизистых оболочек. Клинически: частые инфекции, аутоиммунные, атопические расстройства, мальабсорбция.

• Недостаточность адгезии лейкоцитов (#116920, 21q22.3, мутации g2 цепи гена интегрина [Аг CD18/CD11, 600065, около 10 дефектных аллелей], r): бактериальные инфекции, плохое заживление ран, дефекты фагоцитоза и хемотаксиса нейтрофилов, лечение — трансплантация костного мозга. Сопутствующее заболевание — ювенильный ревматоидный артрит.

• Другие иммунодефициты: синдром Вискотта–Олдрича, атаксия-телеангиэктазия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек, хронические гранулематозные заболевания, альбинизм, СПИД, агаммаглобулинемии.

ЛЕЧЕНИЕ

Тактика ведения • Лечение определяется типом иммунодефицита • При тяжёлой патологии T-клеток показана трансплантация костного мозга • При недостаточности IgG — проведение внутривенных инъекций иммуноглобулина • Не следует вводить живые вакцины больным с иммунодефицитом и членам их семей. При клеточном иммунодефиците противопоказано переливание свежей крови и препаратов крови. Перед переливанием кровь и препараты крови необходимо облучать (1 500–3 000 рад). Иммуноглобулины и плазму не следует вводить пациентам с избирательной недостаточностью IgA. При тромбоцитопении следует избегать внутримышечных инъекций (например, иммуноглобулинов). Перед хирургическими или стоматологическими вмешательствами обязательно назначение антибиотиков.

Препараты выбора

• Практически при всех формах •• Антибиотики для профилактики и немедленного лечения инфекций •• Иммуностимуляторы (например, левамизол, аскорбиновая кислота) для улучшения функции нейтрофилов.

• При гуморальных и комбинированных иммунодефицитах — заместительная терапия иммуноглобулином •• Иммуноглобулин для внутривенного введения (обычно 200 мг/кг, затем ежемесячно по 100 мг/кг) повышает содержание IgG в сыворотке до 200 мг% •• При необходимости вводят по 400–800 мг/кг/мес, поддерживая концентрацию IgG в сыворотке выше 500 мг% •• При одновременной недостаточности IgA и IgG применение ограничено ввиду риска анафилактической реакции на экзогенный IgA.

• При недостаточности аденозиндезаминазы — заместительная терапия ферментом, конъюгированным с полиэтиленгликолем (Адаген), или генная терапия (корригированные T-лимфоциты пациента).

• При ВИЧ-инфекции — см. ВИЧ-инфекция и СПИД.

Ведение больного • Контроль за состоянием • Необходимо тщательное наблюдение за детьми с тяжёлым комбинированным иммунодефицитом, т.к. воздействие на них любых патогенных факторов может привести к смерти • У больных с гипогаммаглобулинемией следует контролировать и поддерживать уровень IgG.

Осложнения • Аутоиммунные заболевания • Развитие сывороточной болезни при лечении -глобулином • Развитие злокачественных новообразований (например, при гипогаммаглобулинемии может развиться тимома) • Тяжёлые инфекции • Реакция «трансплантат против хозяина», обычно в результате проведения гемотрансфузии у пациентов с тяжёлым комбинированным иммунодефицитом.

Течение и прогноз существенно зависят от вида и темпа прогрессирования иммунодефицита.

Профилактика. При первичных иммунодефицитах необходимо медико-генетическое консультирование.

Беременность. Происходит трансплацентарная передача ВИЧ и развитие СПИДа у плода.

МКБ-10 • B20 Болезнь, вызванная ВИЧ, проявляющаяся в виде инфекционных и паразитарных болезней • B23 Болезнь, вызванная ВИЧ, проявляющаяся в виде других состояний • D80 Иммунодефициты с преимущественной недостаточностью АТ • D81 Комбинированные иммунодефициты • D82 Иммунодефициты, связанные с другими значительными дефектами D83 Обычный вариабельный иммунодефицит • D84 Другие иммунодефициты.

Примечания • Классификация ВОЗ первичных иммунодефицитов (Fudenberg HH et al: Classification of the primary immunodeficiency [WHO recommendation]) в настоящее время значительно устарела • Йов — библейский персонаж, в книге Йова (2:7) сказано «Сатана ...поразил Йова язвами от стоп до макушки» • CD40 — гликопротеин, экспрессируют В-лимфоциты, эпителиальные клетки; установлена корреляция между экспрессией лиганда CD40 и продукцией IgE.