«ПЕРВЫЙ СРЕДИ РАВНЫХ...»
Нормативные документы
Противодействие коррупции
Поступающим
Студентам
Выпускникам
Проект 5-100
Аккредитация специалистов

Лейкоз острый

Острый лейкоз — злокачественное заболевание кроветворной системы; морфологический субстрат — бластные клетки.
Частота. 13,2 случаев на 100 000 населения среди мужчин и 7,7 случаев на 100 000 населения среди женщин.

КЛАССИФИКАЦИЯ
FAB классификация (франко американо британская) основана на морфологии лейкемических клеток (строение ядра, соотношение размеров ядра и цитоплазмы) • Острый миелобластный (нелимфобластный) лейкоз (ОМЛ) •• М0 — без созревания клеток, миелогенная дифференцировка доказывается только иммунологически •• М1 — без созревания клеток •• М2 — ОМЛ с дифференцировкой клеток, •• М3 — промиелоцитарный •• М4 — миеломоноцитарный •• М5 — монобластный лейкоз •• М6 — эритролейкоз •• М7 — мегакариобластный лейкоз • Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ): •• L1 — без дифференцировки клеток (морфологически гомогенные клетки) •• L2 — с дифференцировкой клеток (морфологически гетерогенная популяция клеток) •• L3 — беркеттоподобные лейкозы • Недифференцируемый лейкоз — к этой категории относят лейкозы, клетки которых невозможно идентифицировать как миелобластные или лимфобластные (ни химическими, ни иммунологическими методами) • Миелопоэтическая дисплазия •• Рефрактерная анемия без бластоза (в костном мозге бласты и промиелоциты <10%) •• Рефрактерная анемия с бластозом (в костном мозге бласты и промиелоциты 10 30%) •• Рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации •• Хронический миеломоноцитарный лейкоз.

REAL классификация (Revised Europian American classification of Lymphoid neoplasms), пересмотренная (Европейско Американская) классификация лимфоидных гемобластозов • Пре B клеточные опухоли •• Пре B лимфобластный лейкоз/лимфома • Пре T клеточные опухоли •• Пре T лимфобластный лейкоз/лимфома • Опухоли периферических B клеток •• хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов •• Лимфоплазмоцитарная лимфома •• Лимфома из плащевых клеток •• Фолликулярная лимфома •• Лимфома из клеток краевой зоны •• Волосато клеточный лейкоз •• Плазмоцитома/миелома плазмоцитарная •• Диффузная лимфома из больших лимфоцитов•• Лимфома Беркетта • Опухоли периферических T клеток и NK клеток •• T клеточный хронический лимфолейкоз •• Лейкоз из крупных зернистых лимфоцитов •• Грибовидный микоз и синдром Сезари T клеточная лимфома •• Ангиоиммунобластическая T клеточная лимфома •• Ангиоцентрическая лимфома (лимфома из NK и T клеток) •• Кишечная T клеточная лимфома •• Лейкоз/лимфома T клеточная взрослых •• Анапластическая крупноклеточная лимфома

Варианты ОМЛ (классификация ВОЗ, 1999) • ОМЛ с t(8;21)(q22;q22) • ОМЛ с t(15;17) (q22;q11 12) • Острый миеломонобластный лейкоз • ОМЛ с патологической костномозговой эозинофилией (inv(16)(p13q22) или t(16;16) (p13;q11) • ОМЛ с 11q23 (MLL) дефектами • Острый эритроидный лейкоз • Острый мегакариоцитарный лейкоз • Острый базофильный лейкоз • Острый панмиелоз с миелофиброзом • Острые бифенотипические лейкозы • ОМЛ с мультилинейной дисплазией • Вторичный ОМЛ.

Иммуногистохимическое исследование (определение клеточного фенотипа) необходимо для уточнения иммунологического варианта лейкоза, влияющего на схему лечения и клинический прогноз

• Острый лимфобластный лейкоз (247640, , мутация соматических клеток) — 85% всех случаев, составляет до 90% всех лейкозов детского возраста У взрослых развивается достаточно редко. Цитохимические реакции: положительная на терминальную дезоксинуклеотидил трансферазу; отрицательные на миелопероксидозу, гликоген. Использование маркёров клеточной мембраны позволило выделить подвиды •• В-клеточные — 75% всех случаев •• С отсутствием розеткообразования •• Т-клеточые •• Другие варианты (редко). Дифференциальная диагностика подвидов важна для прогноза, т.к. Т-клеточные варианты плохо поддаются лечению.

• Острый миелобластный лейкоз чаще возникают у взрослых, подтип зависит от уровня дифференцировки клеток. В большинстве случаев клон миелобластов исходит из стволовых кроветворных клеток, способных к множественной дифференцировке в колониеобразующие единицы гранулоцитов, эритроцитов, макрофагов или мегакариоцитов, поэтому у большинства больных злокачественные клоны не имеют признаков лимфоидных или эритроидных ростков •• ОМЛ наблюдают наиболее часто; имеет четыре варианта (М0 — М3) •• М0 и М1 — острый лейкоз без дифференцировки клеток •• М2 — острый с дифференцировкой клеток •• М3 — промиелоцитарный лейкоз, характеризуется наличием аномальных промиелоцитов с гигантскими гранулами; часто сочетается с ДВС, обусловленным тромбопластическим эффектом гранул, что подвергает сомнению целесообразность применения гепарина при терапии. Прогноз при М3 менее благоприятен, чем при М0–М1 •• Миеломонобластный и монобластный лейкозы (соответственно М4 и М5) характеризуются преобладанием неэритроидных клеток типа монобластов. М4 и М5 составляют 5–10% всех случаев ОМЛ. Частый признак — образование внекостномозговых очагов кроветворения в печени, селезёнке, дёснах и коже, гиперлейкоцитоз, превышающий 50–100109/л. Чувствительность к терапии и выживаемость ниже, чем при других вариантах острых миелобластных лейкозов •• Эритролейкоз (М6). Вариант острого миелобластного лейкоза, сопровождающийся усиленной пролиферацией эритроидных предшественников; характерно наличие аномальных бластных ядросодержащих эритроцитов. Эффективность лечения эритролейкоза сходна с результатами терапии других подтипов или несколько ниже •• Мегакариобластный лейкоз (М7) — редкий вариант, сочетающийся с фиброзом костного мозга (острый миелосклероз). Плохо поддаётся терапии. Прогноз неблагоприятный.
Патогенез обусловлен пролиферацией опухолевых клеток в костном мозге и их метастазированием в различные органы. Угнетение нормального кроветворения связано с двумя основными факторами: • повреждение и вытеснение нормального ростка кроветворения низкодифференцированными лейкемическими клетками • выработка бластными клетками ингибиторов, подавляющих рост нормальных кроветворных клеток.

Стадии острого лейкоза • Первично-активная фаза • Ремиссия (при лечении) — полная клинико-гематологическая •• Содержание бластов в костном мозге менее 5% при нормальной клеточности •• В клинической картине отсутствует пролиферативный синдром • Рецидив (ранний и поздний) •• Изолированный костномозговой — содержание бластов в костном мозге более 25% •• Внекостномозговой ••• Нейролейкоз (неврологическая симптоматика, цитоз более 10 клеток, бласты в ликворе) ••• Тестикулярный (увеличение размеров одного или двух яичек, наличие бластов подтверждено цитологическим и гистологическим исследованиями) •• Смешанный • Терминальная фаза (при отсутствии лечения и резистентность к проводимой терапии)

Клиническая картина острых лейкозов определяется степенью инфильтрации костного мозга бластными клетками и угнетения ростков кроветворения • Угнетение костномозгового кроветворения •• Анемический синдром (миелофтизная анемия) •• Геморрагический синдром (вследствие тромбоцитопении отмечают кожные геморрагии — петехии, экхимозы; кровотечения из слизистых оболочек — носовые кровотечения, внутренние кровотечения) •• Инфекции (нарушение функции лейкоцитов) • Лимфопролиферативный синдром •• Гепатоспленомегалия •• Увеличение лимфатических узлов • Гиперпластический синдром •• Боли в костях •• Поражения кожи (лейкемиды), мозговых оболочек (нейролейкоз) и внутренних органов • Интоксикационный синдром •• Снижение массы тела •• Лихорадка •• Гипергидроз •• Выраженная слабость.

Диагноз острого лейкоза подтверждают наличием бластов в костном мозге. Для идентификации подтипа лейкоза применяют гистохимические, иммунологические и цитогенетические методы исследования.

Лабораторные исследования • В периферической крови уровень лейкоцитов может варьировать от выраженной лейкопении (ниже 2,0109/л) до гиперлейкоцитоза; анемия, тромбоцитопения; наличие бластных клеток вплоть до тотального бластоза • Гиперурикемия вследствие ускоренного жизненного цикла клеток • Гипофибриногенемия и повышение содержания продуктов разрушения фибрина вследствие сопутствующего ДВС. Влияние ЛС. ГК не следует назначать до постановки окончательного диагноза. Высокая чувствительность к преднизолону бластных клеток приводит к их разрушению и трансформации, затрудняющим диагностику.
Лечение комплексное; цель — достижение полной ремиссии. В настоящее время в гематологических центрах используют различные протоколы химиотерапии, основанные на принципах полихимиотерапии и интенсификации лечения.

Химиотерапия состоит из нескольких этапов •• Индукция ремиссии ••• При ОЛЛ — одна из схем: комбинации винкристина в/в еженедельно, преднизолона внутрь ежедневно, даунорубицина и аспарагиназы в течение 1–2 мес непрерывно ••• При ОМЛ — сочетание цитарабина в/в капельно или п/к, даунорубицина в/в, иногда в сочетании с тиогуанином. Более интенсивная постиндукционная химиотерапия, уничтожающая оставшиеся лейкозные клетки, увеличивает длительность ремиссии •• Консолидация ремиссии: продолжение системной химиотерапии и профилактика нейролейкоза при ОЛЛ (эндолюмбальное введение метотрексата при ОЛЛ в сочетании с лучевой терапией на головной мозг с захватом спинного мозга [C1–C2]) •• Поддерживающая терапия: периодические курсы реиндукции ремиссии.

• При ОМЛ М3 проводят лечение препаратами ретиноевой кислоты (третиноин).
• Трансплантация костного мозга — метод выбора при острых миелобластных лейкозах и при рецидивах всех острых лейкозов. Главное условие для проведения трансплантации — полная клинико-гематологическая ремиссия (содержание бластов в костном мозге менее 5%, отсутствие абсолютного лимфоцитоза). Перед операцией можно провести химиотерапию в сверхвысоких дозах, изолированно или в сочетании с лучевой терапией (с целью полного уничтожения лейкозных клеток) •• Оптимальный донор — однояйцовый близнец или сибс; чаще используют доноров с 35%-совпадением по Аг HLA. При отсутствии совместимых доноров используют аутотрансплантацию костного мозга, взятого в период ремиссии •• Главное осложнение — реакция трансплантат против хозяина. Развивается вследствие пересадки Т-лимфоцитов донора, распознающих Аг реципиента как чужеродные и вызывающих иммунную реакцию против них. Острая реакция развивается в течение 20–100 дней после трансплантации, отсроченная — через 6–12 мес ••• Основные органы-мишени — кожа (дерматит), ЖКТ (диарея) и печень (токсический гепатит) ••• Лечение длительное, обычно ограничено назначением комбинаций преднизолона, циклоспорина и малых доз азатиоприна •• На течение посттрансплантационного периода влияют также подготовительные схемы лечения, развитие интерстициальной пневмонии, отторжение трансплантата (редко).

Заместительная терапия •• Трансфузия эритроцитарной массы для поддержание уровня Hb не ниже 100 г/л. Условия трансфузий: неродственный донор, использование лейкоцитарных фильтров •• Трансфузия свежей тромбоцитарной массы (снижает риск кровотечений). Показания: содержание тромбоцитов менее 20109/л; геморрагический синдром при содержании тромбоцитов менее 50109/л.

Профилактика инфекций — главное условие выживания пациентов с нейтропенией, возникшей вследствие химиотерапии •• Полная изоляция пациента •• Строгий санитарно-дезинфекционный режим — частые влажные уборки (до 4–5 р/сут), проветривание и кварцевание палат; использование одноразового инструментария, стерильной одежды медицинского персонала •• Профилактическое применение антибиотиков, противогрибковых и противовирусных препаратов (при содержании сегментоядерных нейтрофилов менее 0,5109/л показана профилактика пневмоцистной пневмонии) ••• При повышении температуры тела проводят клиническое и бактериологическое исследования и немедленно начинают лечение комбинациями бактерицидных антибиотиков широкого спектра действия: цефалоспоринов, аминогликозидов и полусинтетических пенициллинов ••• При вторичных подъёмах температуры тела, возникших после лечения антибиотиками широкого спектра действия, эмпирически применяют противогрибковые средства (амфотерицин В) •• Для профилактики и лечения нейтропении можно назначить колониестимулирующие факторы (например, молграмостим).

Прогноз • Прогноз у детей с острым лимфолейкозом хороший: у 95% и более наступает полная ремиссия. У 70–80% больных проявлений болезни нет в течение 5 лет, их считают излечившимися. При возникновении рецидива в большинстве случаев можно достичь второй полной ремиссии. Больные со второй ремиссией — кандидаты на трансплантацию костного мозга с вероятностью долговременного выживания 35–65% • Прогноз у больных острым миелобластным лейкозом неблагоприятный. 75% больных, получающих адекватное лечение с использованием современных химиотерапевтических схем, достигают полной ремиссии, 25% больных погибают (длительность ремиссии — 12–18 мес). Есть сообщения об излечении в 20% случаев при продолжении интенсивной терапии после ремиссии. Прогноз при М3-варианте ОМЛ улучшается при лечении препаратами ретиноевой кислоты. Больным моложе 30 лет после достижения первой полной ремиссии можно проводить трансплантацию костного мозга. У 50% молодых больных, подвергшихся аллогенной трансплантации, развивается длительная ремиссия. Обнадёживающие результаты получены и при пересадках аутологичного костного мозга.

Возрастные особенности
Дети •• 80% всех острых лейкозов — ОЛЛ •• Неблагоприятные прогностические факторы при ОЛЛ ••• Возраст ребёнка младше 1 года и старше 10 лет ••• Мужской пол ••• Т-клеточный вариант ОЛЛ ••• Содержание лейкоцитов в момент диагностики более 20109/л ••• Отсутствие клинико-гематологической ремиссии на фоне проводимой индукции •• Прогноз и течение. 80% выхода в клинико-гематологическую ремиссию. 5-летняя выживаемость — 40–50%.

Пожилые. Снижена толерантность к аллогенному костному мозгу. Максимальный возраст для трансплантации — 50 лет. Аутологичную трансплантацию можно проводить пациентам старше 50 лет при отсутствии органных поражений и общем соматическом благополучии.

Сокращения • МДС — миелодиспластический синдром • ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз • ОМЛ — острый миелобластный лейкоз.

МКБ-10 • C91.0 Острый лимфобластный лейкоз • C92 Миелоидный лейкоз [миелолейкоз] •• C93.0 Острый моноцитарный лейкоз