«ПЕРВЫЙ СРЕДИ РАВНЫХ...»
Нормативные документы
Противодействие коррупции
Поступающим
Студентам
Выпускникам
Проект 5-100
Аккредитация специалистов

Фенилкетонурия

Фенилкетонурия (ФКУ, фенилпировиноградная олигофрения) — наследственное заболевание обмена веществ, обусловленное дефицитом одного из ферментов обмена фенилаланина, сопровождающееся нарушением гидроксилирования аминокислоты фенилаланина в тирозин. В результате в организме больного ребёнка происходит постепенное накопление фенилаланина и его метаболитов, оказывающих токсическое действие на ЦНС с дальнейшей задержкой психического развития. Болезнь впервые описана в 1934 г. А. Феллингом.

Частота. Выявлены значительные этнические и географические различия в частоте разных мутаций при наиболее распространённой классической ФКУ. Частота классической ФКУсоставляет 1 на 4500 в Ирландии, 1 на 6000–10 000 в России, 1 на 16 000–20 000 среди белого населения США, 1 на 12 000 в Италии, 1 на 16 000 в Швейцарии и значительно снижена у афроамериканцев (1 на 50 000), китайцев и японцев, евреев ашкенази. Необычно редко наблюдают ФКУ в Финляндии (реже 1 на 100 000), к 1995 г. было выявлено четверо больных, среди полинезийцев ФКУ не выявлена. В Татарстане частота классической формы ФКУ составляет 1 на 6000 новорождённых (вне зависимости от этнической принадлежности).

Генетические аспекты. ФКУ развивается при дефектах генов следующих ферментов  ГТФ циклогидролаза 1 (233910, GCH1, 600225, 14q22.1–q22.2)  Фенилаланин гидроксилаза (261600, PAH, PKU1, 12q24.1)  Дигидробиоптеридин редуктаза (261630, QDPR, DHPR, 4p15.31)  Дигидробиоптерин синтетаза (261640, PTS, 11q22.3–q23.3).

Патоморфология — обнаружены изменения в структуре миелиновых волокон у нелеченых больных.

Клиническая картина Дети с ФКУ рождаются без клинических признаков болезни. Однако фенилаланин, поступающий с первых дней жизни с молоком матери или обычной молочной смесью, способствует проявлению заболевания  Неврологические и психические расстройства •• Умственная отсталость (олигофрения, идиотия или имбецильность, глубокая психическая инвалидность). При отсутствии лечения коэффициент интеллектуального развития за каждые 10 нед снижается на 5 пунктов) •• Повышенная возбудимость в детстве •• Специфическая походка •• Специфические осанка и поза при сидении •• Необычное положение конечностей (поза портного) •• Стереотипные движения •• Повышение сухожильных рефлексов •• Судороги •• Дефектное формирование миелина  Раннее закрытие большого родничка  Микроцефалия  Изменения кожи •• Гипопигментация •• Сухость •• Экзема •• Дерматит •• Склеродермия  Волосы гипопигментированы  Рвота в периоде новорождённости  Светлые радужки, катаракта  Специфический «мышиный» запах тела и мочи.

Методы исследования.

 Рентгенологическое исследование: мозговые кальцификаты.

 Лабораторные исследования •• Дефицит гидроксилазы фенилаланина (ФКУ-1), дигидроптеридинредуктазы (ФКУ-2) или дигидробиоптерин синтетазы (ФКУ-3) •• Гиперфенилаланинемия. Нормальная концентрация фенилаланина крови 58±15 мкмоль/л — у взрослых, 60±13 мкмоль/л — у подростков, 62±18 мкмоль/л — у детей. У новорождённых верхний предел нормы составляет 120 мкмоль/л (2 мг/100 мл) •• При нелеченой классической ФКУ содержание фенилаланина крови повышается до 2,4 ммоль/л •• Фенилпировиноградная ацидемия •• Повышение в моче содержания o-гидроксифенилуксусной, фенилпировиноградной и фенилуксусной кислот и фенилацетилглютамина.

 Специальные исследования: метод массового неонатального скрининга — обязательное определение содержания фенилаланина в образцах крови у всех новорождённых, полученных на 4–5-й день жизни в родильном доме.

 Молекулярная генетика: известно более 200 различных мутаций гена фенилаланингидроксилазы. Большинство из них сцеплено с определёнными гаплотипами полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (RFLP) и числа танедемных повторов (VNTR). Один гаплотип может быть ассоциирован более чем с одной мутацией, следовательно, на основании исследования гаплотипа нельзя сделать определённого вывода о локализации мутации. Главная мутация для славянских народов — R408W/HP2/VNTR3. Исследование, проведённое в Татарстане, показало существенное различие в частоте этой мутации среди больных ФКУ русской (78%) и татарской (37%) национальностей. Интересно, что среди больных ФКУ татарской национальности часто (40%) отмечают мутации, характерные для средиземноморских, в т.ч. тюркских популяций (R261Q и др.), и не выявлено мутаций, характерных для восточных народов.

ЛЕЧЕНИЕ

Режим амбулаторный, госпитализация показана для коррекции диеты в случае нестабильной концентрации фенилаланина плазмы.

Диета с резким ограничением содержания фенилаланина вводится с момента подтверждения диагноза классической ФКУ. Учитывая высокое содержание фенилаланина в белке, полностью исключают продукты животного происхождения (мясо, птицу, рыбу, яйца, грибы, молоко и продукты, приготовленные из них, колбасы, хлебобулочные изделия, крупы, бобовые, орехи, шоколад и др.), содержание растительных белков тщательно нормируют с учётом массы тела и возраста ребёнка. Дефицит пищевых белков и микроэлементов, возникающий вследствие длительного применения ограничительной диеты, компенсируют назначением специальных продуктов питания — смесей аминокислот или белковых гидролизатов с низким содержанием фенилаланина. Безфенилаланиновые препараты вводят с фруктовыми и овощными соками, пюре, супами. Учитывая высокую стоимость этих препаратов, лечение проводят за счёт государства под наблюдением врачей специализированного центра  При атипичных формах ФКУ (2 и 3), а также при несвоевременном ограничении продуктов в пищевом рационе даже строгое соблюдение диеты с низким содержанием фенилаланина не приводит к предупреждению тяжёлых неврологических нарушений. Назначение диеты, обогащённой тетрагидробиоптерином, также не приводит к клиническому улучшению у таких больных.

Лекарственная терапия.

 Препараты выбора •• Ноотропные препараты, например пирацетам •• Иглорефлексотерапия •• Для компенсации белковой и витаминной недостаточности при назначении ограничительной диеты используют белковые гидролизаты и аминокислотные смеси, обогащённые микроэлементами и витаминами: «Лофеналак», «Фенил-40», «Фенил-100», Афенилак, «Аналог SP», «Эро-Бэби» (для детей до года), «Максамайд», «Максамум», «П-АМ универсальный», «ФенилФри», «Тетрафен», «Фенил-400» (для детей после года), а также такие диетические продукты, как «PKU-1mix», «PKU-1» «PKU-2» (Германия). Дозировки рассчитывают с учётом содержания естественного белка в рационе, массы тела и возраста ребёнка •• В резистентных к лечению случаях отмечают некоторый эффект от применения препаратов леводопы.

Генотерапия. Из трёх основных мероприятий, требуемых для генотерапии при фенилкетонурии, два выполнены: получена кДНК, обеспечивающая экспрессию гидроксилазы фенилаланина человека, разработана гидроксилазадефицитная животная модель. Однако векторы для эффективной передачи гена in vivo требуют дальнейшей разработки. Ретровирусные векторы, несмотря на то, что достаточно эффективны in vitro, имеют низкую эффективность передачи in vivo. Рекомбинантные аденовирусные векторы, хотя и полностью успешны на короткое время, не сохраняются в организме больше нескольких недель из-за иммунного ответа.

Течение и прогноз. Своевременно начатое диетическое лечение позволяет избежать развития клинических проявлений классической ФКУ. Необходимо проводить лечение до полового созревания, а по индивидуальным показаниям и дольше. Т.к. женщина, больная ФКУ, не может выносить здоровый плод, показано проведение специального лечения, начатого перед зачатием и продолжающегося до момента родов с целью исключить поражение плода фенилаланином плазмы крови матери.

Беременность. Повышенное содержание фенилаланина в плазме крови матери приводит к разнообразным врождённым заболеваниям плода, спектр зависит от выраженности и продолжительности повышения содержание фенилаланина  ВПС при высокой концентрации фенилаланина  Аномалии развития головного мозга, внутриутробная и послеродовая задержка роста, изменения внешности (широкая переносица с вывернутыми ноздрями) при средней концентрации фенилаланина в I триместре беременности  Неврологические симптомы при среднем повышении концентрации фенилаланина в течение всей беременности  Женщинам с классической ФКУ рекомендуют диету с низким содержанием фенилаланина, чтобы достичь концентрации фенилаланина плазмы менее 360 мкмоль/л ещё до зачатия и поддерживать эту концентрацию в течение всей беременности.

Сокращение. ФКУ — фенилкетонурия.

МКБ-10  E70.0 Классическая фенилкетонурия