«ПЕРВЫЙ СРЕДИ РАВНЫХ...»
Нормативные документы
Противодействие коррупции
Поступающим
Студентам
Выпускникам
Проект 5-100
Аккредитация специалистов

Артрит ревматоидный

Ревматоидный артрит (РА) — воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов.

Рабочая классификация ревматоидного артрита (1980) • По форме: • Ревматоидный артрит: полиартрит, олигоартрит, моноартрит • Ревматоидный артрит с системными проявлениями • Особые синдромы: синдром Фелти, синдром Стилла у взрослых • По серопринадлежности (по наличию РФ): серопозитивный, серонегативный • По течению: быстропрогрессирующий, медленнопрогрессирующий (оценка темпа развития деструктивных изменений в суставе при длительном наблюдении) • По активности: I — низкой, II — умеренной, III — высокой активности • Рентгенологическая стадия: I — околосуставной остеопороз, II — то же + сужение межсуставных щелей + единичные эрозии, III — то же + множественные эрозии, IV —то же + анкилоз • Наличие функциональной способности: 0 — сохранена, I — профессиональная способность сохранена, II — профессиональная способность утрачена, III — способность к самообслуживанию утрачена.

Статистические данные. Частота — 1% в общей популяции. Преобладающий возраст — 22–55 лет. Преобладающий пол — женский (3:1). Заболеваемость: 23,4 на 100 000 населения в 2001 г.

Этиология неизвестна. В роли «артритогенных» могут выступать различные экзогенные (вирусные белки, бактериальные суперантигены и др.), эндогенные (коллаген типа II, стрессорные белки и др.) и неспецифические (травма, инфекция, аллергия) факторы.

Генетические особенности. 70% больных РА имеют Аг HLA-DR4, патогенетическую значимость которого связывают с наличием ревматоидного эпитопа (участка b-цепи молекулы HLA-DR4 с характерной последовательностью аминокислот с 67-й по 74-ю позиции). Обсуждается эффект «дозы гена», то есть количественно-качественных взаимоотношений генотипа и клинических проявлений. Сочетание HLA-Dw4 (DR b10401) и HLA-Dw14 (DR b1*0404) значительное повышает риск развития РА. Напротив, наличие Аг-зашитников, например HLA-DR5 (DR b1*1101), HLA-DR2 (DR b1*1501), HLA DR3 (DR b1*0301) значительно снижает вероятность заболевания РА.

Патогенез. В основе патологического процесса при РА лежит генерализованное иммунологически обусловленное воспаление • На ранних стадиях заболевания выявляют Аг-специфическую активацию CD4+-Т-лимфоцитов в сочетании с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли [ФНО-a], ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) на фоне дефицита противовоспалительных медиаторов (ИЛ-4, растворимого антагониста ИЛ-1). ИЛ-1 играет важную роль в развитии эрозий. ИЛ-6 стимулирует В-лимфоциты к синтезу РФ, а гепатоциты — к синтезу белков острой фазы воспаления (С-реактивный белок [СРБ] и др.). ФНО-a вызывает развитие лихорадки, боли, кахексии, имеет важное значение в развитии синовита (он способствует миграции лейкоцитов в полость сустава путём усиления экспрессий молекул адгезии, стимулирует выработку других цитокинов, индуцирует прокоагулянтные свойства эндотелия), а также стимулирует рост паннуса (грануляционной ткани, проникающей в хрящ из синовиальной ткани и разрушающей его). Важной предпосылкой является ослабление эндогенного синтеза ГК-гормонов • На поздних стадиях РА в условиях хронического воспаления активируются опухолевоподобные процессы, обусловленные соматической мутацией фибробластоподобных синовиальных клеток и дефектами апоптоза.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

1. Общие симптомы: утомляемость, субфебрилитет, лимфаденопатия, похудание.
2. Суставной синдром • Симметричность — важная особенность РА • Утренняя скованность длительностью более 1 ч • Характерно симметричное поражение проксимальных межфаланговых, пястнофаланговых, лучезапястных, плюснефаланговых суставов, а также других •• Ревматоидная кисть: ульнарная девиация, деформации по типу «бутоньерки» (сгибание в проксимальных межфаланговых суставах), «лебединой шеи» (переразгибание в проксимальных межфаланговых суставах), «руки с лорнетом» (при мутилирующем артрите) •• Ревматоидная стопа: фибулярная девиация, вальгусная деформация I пальца, болезненность головок плюснефаланговых суставов •• Ревматоидный коленный сустав: киста Бейкера, сгибательные и вальгусные деформации •• Шейный отдел позвоночника: подвывихи атлантоосевого сустава •• Перстнечерпаловидный сустав: огрубение голоса, дисфагия.
3. Поражение околосуставных тканей • Тендосиновит в области лучезапястного сустава и кисти • Бурситы, особенно в области локтевого сустава • Поражение связочного аппарата с развитием гипермобильности и деформаций • Поражение мышц: атрофия мышц, миопатии, чаще лекарственные (стероидные, а также на фоне приёма пеницилламина или аминохинолиновых производных).
4. Системные проявления • Ревматоидные узелки — плотные подкожные образования, в типичных случаях локализованные в областях, часто подвергающихся травматизации (например, в области локтевого отростка, на разгибательной поверхности предплечья). Очень редко обнаруживают во внутренних органах (например, в лёгких). Наблюдают у 20–50% пациентов • Язвы на коже голеней • Поражение глаз: склерит, эписклерит; при синдроме Шёгрена — сухой кератоконъюнктивит • Поражение сердца: сухой, реже выпотной, перикардит, васкулит, вальвулит, амилоидоз. Больные РА склонны к раннему развитию атеросклероза • Поражение лёгких: интерстициальный лёгочный фиброз, плеврит, синдром Каплана (ревматоидные узелки в лёгких у шахтёров), лёгочный васкулит, облитерирующий бронхиолит • Поражение почек: клинически слабо выраженный мезангиальный или (реже) мембранозный гломерулонефрит, амилоидоз почек • Невропатии: компрессионная (синдром запястного канала), сенсорно-моторная невропатия, множественный мононеврит (в рамках ревматоидного васкулита), цервикальная миелопатия (редко) на фоне подвывиха атлантоокципитального сустава • Васкулит: дигитальный артериит с развитием гангрены пальцев, микроинфаркты в области ногтевого ложа • Анемии вследствие замедления обмена железа в организме, вызванного нарушением функций ретикулоэндотелиальной системы; тромбоцитопении • Синдром Шёгрена — аутоиммунная экзокринопатия, клинические проявления: сухой кератоконъюнктивит, ксеростомия • Остеопороз (более выражен на фоне терапии ГК) • Амилоидоз • Синдром Фелти: симптомокомплекс, включающий нейтропению, спленомегалию, системные проявления, часто приводит к развитию неходжкенской лимфомы • Синдром Стилла •• Большие критерии: лихорадка 39 °С и более в течение одной и более недель; артралгии 2 нед и более; макулёзная или макулопапулёзная сыпь цвета семги, появляющаяся во время лихорадки; лейкоцитоз в крови >10109/л, количество гранулоцитов >80% •• Малые критерии: боль в горле, лимфаденопатия или спленомегалия; повышение уровня сывороточных трансаминаз, не связанное с токсичностью ЛС или аллергией; отсутствие РФ, отсутствие антинуклеарных АТ (АНАТ).

Лабораторные данные • Анемия, увеличение СОЭ, повышение содержания СРБ коррелируют с активностью РА • Синовиальная жидкость мутная, с низкой вязкостью, лейкоцитоз выше 6000/мкл, нейтрофилёз (25–90%) • РФ (АТ к IgG класса IgM) положителен в 70–90% случаев • При синдроме Шёгрена обнаруживают АНАТ, АТ к Ro/La • ОАМ (протеинурия в рамках нефротического синдрома, обусловленного амилоидозом почек или гломерулонефритом лекарственного происхождения) • Увеличение креатинина, мочевины сыворотки крови (оценка почечной функции, необходимый этап выбора и контроля лечения).

Инструментальные данные • Рентгенологическое исследование суставов •• Ранние признаки: остеопороз, кистовидные просветления околосуставных отделов кости. Эрозии суставных поверхностей раньше образуются в области головок пястнофаланговых и плюснефаланговых суставов •• Поздние признаки: сужение суставных щелей, анкилозы •• Регионарные особенности: подвывихи атлантоосевого сустава, протрузия головки бедренной кости в вертлужную впадину.

Критерии диагноза ревматоидного артрита Американской Ревматологической Ассоциации (1987) • По крайней мере 4 из следующих •• Утренняя скованность >1 ч •• Артрит 3 суставов и более •• Артрит суставов кистей •• Симметричный артрит •• Ревматоидные узелки •• РФ •• Рентгенологические изменения • Первые четыре критерия должны существовать по меньшей мере в течение 6 нед. Чувствительность — 91,2%, специфичность — 89,3%.

ЛЕЧЕНИЕ

Общая тактика. Поскольку наиболее высокую скорость нарастания рентгенологических изменений в суставах наблюдают на ранних стадиях РА, активную терапию (НПВС в адекватной дозе + базисные препараты) следует начинать в течение первых 3 мес после постановки диагноза достоверного РА. Это особенно важно у пациентов, имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза, к которым относят высокие титры РФ, выраженное увеличение СОЭ, поражение более 20 суставов, наличие внесуставных проявлений (ревматоидные узелки, синдром Шёгрена, эписклерит и склерит, интерстициальное поражение лёгких, перикардит, системный васкулит, синдром Фелти). Применение ГК показано у пациентов, не «отвечающих» на НПВС или имеющих противопоказания к их назначению в адекватной дозе, а также в качестве временной меры до наступления эффекта базисных средств. Внутрисуставное введение ГК предназначено для лечения синовита в 1 или нескольких суставах, что дополняет, но не заменяет комплексного лечения.

Режим. Больным следует формировать стереотип движений, противодействующий развитию деформаций (например, для профилактики ульнарной девиации следует открывать кран, набирать телефонный номер и другие манипуляции не правой, а левой рукой).

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Нестероидные противовоспалительные средства • Неселективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) •• «Золотым стандартом» остаётся диклофенак 50 мг 2–3 р/сут ••• Пролонгированные препараты диклофенака 100 мг/сут •• Сохраняют актуальность производные арилпропионовой кислоты как имеющие самый низкий процент желудочно-кишечных осложнений: ••• Ибупрофен 0,8 г 3–4 р/сут ••• Напроксен 500–750 мг 2 р/сут ••• Кетопрофен 50 мг 2–3 р/сут (обладает высокой анальгетической активностью) •• Производные индолуксусной кислоты ••• Индометацин 25–50 мг 3 р/сут ••• Пролонгированные препараты индометацина 75 мг 1–2 р/сут •• Производные эноликовых кислот ••• Пироксикам 10–20 мг 2 р/сут • Селективные ингибиторы ЦОГ-2 •• Мелоксикам 7,5–15 мг/сут •• Нимесулид 0,1–0,2 г 2 р/сут •• Целекоксиб 0,1 г 2 р/сут.

Тактика применения НПВС • Пациентам с риском развития гастропатий и желудочно-кишечных кровотечений (возраст старше 75 лет, язвы ЖКТ в анамнезе, одновременное применение низких доз ацетилсалициловой кислоты и ГК, курение) могут быть назначены селективные или специфические ингибиторы ЦОГ-2 либо (при условии высокой индивидуальной эффективности) неселективные ингибиторы ЦОГ в сочетании с мизопростолом 200 мкг 2–3 р/сут или ингибиторами протоновой помпы (омепразол 20–40 мг/сут) • У больных с нарушениями функции почек лечение НПВС следует проводить с особой осторожностью • При наличии риска тромбозов больные, получающие селективные ингибиторы ЦОГ-2, должны одновременно продолжать приём малых доз ацетилсалициловой кислоты.

ГК • Системное применение. Рекомендуют применять низкие (<10 мг/сут) дозы ГК, что позволяет адекватно «контролировать» ревматоидное воспаление, но должно обязательно сочетаться с базисной терапией • Локальная терапия ГК имеет вспомогательное значение. Предназначена для купирования активного синовита в 1 или нескольких суставах. Повторные инъекции ГК в один и тот же сустав необходимо производить не чаще 1 раза в 3 мес. Противопоказания к проведению локальной терапии: гнойный артрит, неуточнённая природа артрита, любые изменения кожи вблизи места пункции, туберкулёз сустава, сухотка спинного мозга, асептический некроз кости, внутрисуставной перелом, подвывих сустава. Используют следующие препараты (в крупные суставы вводят полную дозу препаратов, в средние по величине — 50%, в мелкие — 25% дозы): •• Метилпреднизолон 40 мг •• Гидрокортизон 125 мг •• Бетаметазон в виде препаратов для инъекций (целестон, флостерон, дипроспан) • Пульс-терапия метилпреднизолоном приводит к быстрому, но кратковременному эффекту (3–12 нед); не влияющем на скорость прогрессирования процесса • С целью профилактики остеопороза лицам, получающим ГК, назначают препараты кальция (1500 мг/сут) и холекальциферола (400–800 МЕ/сут), а при отсутствии их эффективности — бифосфонаты и кальцитонин (см. Остеопороз).

Базисная терапия

Базисную терапию следует назначать всем пациентам с достоверным РА.

• «Золотым стандартом» базисной терапии РА остаётся метотрексат, имеющий наилучшее соотношение эффективности/токсичности. Назначают пациентам с активным РА или имеющим факторы риска неблагоприятного прогноза (см. выше) в дозе 7,5–15 мг в неделю. Срок наступления эффекта 1–2 мес. Среди побочных действий метотрексата — гепатотоксичность, миелосупрессия, поэтому контроль ОАК и трансаминаз следует выполнять ежемесячно. Повышение уровня печёночных ферментов — сигнал к снижению дозы препарата или его полной отмене. Стойкое повышение уровня печёночных ферментов после отмены препарата является показанием к биопсии печени. С учётом антифолатного механизма действия показан приём фолиевой кислоты 1 мг/сут за исключением дней применения метотрексата.

• Гидроксихлорохин (200 мг 2 р/сут или 6 мг/кг/сут) — частый компонент комбинированной терапии активного, особенно «раннего» РА. Монотерапия гидроксихлорохином не замедляет рентгенологического прогрессирования. Срок наступления эффекта 2–6 мес. При длительном лечении необходим ежегодный офтальмологический осмотр, исследование полей зрения.

• Сульфасалазин особенно показан при серонегативном РА, когда затруднена дифференциальная диагностика с серонегативными спондилоартропатиями. Стартовая доза 0,5 г/сут с постепенным увеличением дозы до 2–3 г/сут в 2 приёма после еды. С учётом миелотоксичности препарата при его длительном применении необходим контроль ОАК каждые 2–4 нед первые 2 мес, затем каждые 3 мес.

• Лефлуномид — новый цитостатический препарат с антиметаболическим механизмом действия, разработанный прицельно для лечения РА. Применяют в дозе 10–20 мг/сут. Эффект развивается через 4–12 нед. Мониторинг токсичности предполагает контроль уровня печёночных ферментов и ОАК.

• Соли золота (например, натрия ауротиомалат) применяют для лечения серопозитивного РА. Пробная доза 10 мг в/м, затем 25 мг в неделю, затем 50 мг в неделю. По мере достижения суммарной дозы 1000 мг постепенно переходят на поддерживающий режим 50 мг 1 раз в 2–4 нед. Эффект развивается через 3–6 мес. Среди побочных эффектов — миелосупрессия, тромбоцитопения, стоматит, протеинурия, поэтому ОАК и ОАМ рекомендуют проводить 1 раз в 2 нед.

• Циклоспорин применяют при лечении РА редко, только в случаях рефрактерности к другим препаратам. Доза составляет 2,5–4 мг/кг/сут. Эффект развивается через 2–4 мес. Побочные действия серьёзны: артериальная гипертензия, нарушение функции почек.

• Азатиоприн применяют в дозе 50–150 мг/сут. Эффект развивается через 2–3 мес. Необходим лабораторный мониторинг (ОАК каждые 2 нед, затем каждые 1–3 мес).

• «Антицитокиновая» терапия РА основана на подавлении главных провоспалительных цитокинов: ФНО-a и ИЛ-1. Зарегистрированный в России инфликсимаб представляет собой моноклональные АТ к ФНО-a. Инфликсимаб применяют в дозе 3 мг/кг в/в через 2, 6, а затем каждые 8 нед. Срок наступления эффекта — от нескольких дней до 4 мес.

• Комбинированная терапия. Комбинации базисных препаратов подбирают с целью потенцирования клинического эффект без существенного увеличения риска побочных эффектов. Наиболее хорошо изучена комбинация метотрексата, сульфасалазина и гидроксихлорохина. Признаны успешными комбинации метотрексата с лефлюномидом, метотрексата с инфликсимабом.

Немедикаментозная терапия. В комплексном лечении тяжёлых форм РА, резистентных к другим видам лечения, применяют плазмаферез и иммуноадсорбцию с использованием белка А стафилококка.

Хирургическое лечение. Синовэктомию применяют редко ввиду широких возможностей активного лекарственного воздействия на синовит. Применяют протезирование тазобедренных и коленных суставов, хирургическое лечение деформаций кистей и стоп.

Длительное амбулаторное наблюдение. Наблюдение осуществляют совместно со специалистом-ревматологом и участковым (семейным) врачом. В компетенцию ревматолога входит постановка диагноза, выбор тактики лечения, обучение больного правильному режиму, проведение внутрисуставных манипуляций. Ответственность за организацию планомерного ведения больного несут врачи общей практики; ими также осуществляется клинический мониторинг. Во время каждого визита больного оценивают: выраженность болей в суставах по 100-балльной шкале, длительность утренней скованности в минутах, длительность недомогания, количество припухших и болезненных суставов, функциональную активность.

Периодически (не реже 1 р/год) оценивают: • динамику подвижности, нестабильности, деформации суставов • СОЭ и СРБ • рентгенологическую динамику • костную денситометрию (по возможности).

Среди других параметров, характеризующих эффект от лечения, важны • общая оценка активности по мнению врача • общая оценка активности по мнению пациента • функциональный статус (стандартизованные опросники).

Частота лабораторного мониторинга зависит от характера применяемых ЛС (см. выше).

Критерии эффективности лечения. Оценивают и выводят степень улучшения (20%, 50%, 70%) с использованием показателей • счёт припухших суставов • счёт болезненных суставов • по крайней мере 3 из 5 показателей •• общая оценка активности по мнению пациента •• общая оценка активности по мнению врача •• оценка пациентом боли •• острофазовые показатели крови (СОЭ, СРБ) •• нетрудоспособность (оцениваемая количественно с помощью стандартизованных опросников).

Реабилитация. Важную роль играет ЛФК. Санаторно-курортное лечение рекомендуют в период минимальной активности или ремиссии. С целью исправления деформаций применяют ортезы — индивидуальные ортопедические приспособления из термопластика, надеваемые на ночь.

Особенности у беременных

Беременность улучшает течение РА, однако после родоразрешения всегда возникает рецидив ввиду гиперпролактинемии. НПВС в I триместр беременности и за 2 нед до родов применять нежелательно (в I триместр — риск тератогенного эффекта, перед родами — угроза развития слабости родовой деятельности, кровотечений, раннего закрытия артериального протока у плода). Соли золота, иммунодепрессанты беременным противопоказаны. Имеются данные об относительной безопасности применения аминохинолиновых препаратов и сульфасалазина, тем не менее ожидаемый эффект следует соотносить с возможным риском.

Прогноз. К факторам неблагоприятного прогноза РА относят: • серопозитивность по РФ в дебюте заболевания • женский пол • молодой возраст на момент начала заболевания • системные проявления • высокая СОЭ, значительные концентрации СРБ • носительство HLA-DR4 • раннее появление и быстрое прогрессирование эрозий в суставах • низкий социальный статус пациентов.

Синонимы. Артрит инфекционный неспецифический, артрит прогрессирующий деформирующий, инфектартрит, полиартрит инфекционный неспецифический, полиартрит первичный хронический, полиартрит ревматоидный, полиартрит эволютивный хронический.

Сокращения. РА — ревматоидный артрит.

МКБ-10 • M05 Серопозитивный ревматоидный артрит • M06 Другие ревматоидные артриты