«ПЕРВЫЙ СРЕДИ РАВНЫХ...»
Нормативные документы
Противодействие коррупции
Поступающим
Студентам
Выпускникам
Проект 5-100
Аккредитация специалистов

Аминоацидемия и аминоацидурия

Аминоацидемия — повышенное содержание в сыворотке крови одной или нескольких аминокислот; возникает в результате наследственно обусловленных расстройств обмена аминокислот или нарушения дезаминирующей функции печени. Как правило (но не всегда), аминоацидемия сопровождается аминоацидурией.

Аминоацидурия (аминокислотурия) — выведение повышенного количества аминокислот с мочой или наличие в моче продуктов их обмена, в норме не содержащихся в ней (например, кетоновые тела); развивается преимущественно вследствие наследственных нарушений транспорта аминокислот через эпителий почечных канальцев. Суммарная частота различных урий (включая фенилкетонурию) достигает (по некоторым и скорее заниженным оценкам) 1:200 новорождённых.

• Аминоацидурия двухосновная — наследственный дефект (r) транспорта лизина, орнитина и аргинина (но не цистина). Тип 1 (*222690): диарея, выраженное отставание в умственном развитии, непереносимость фенотиазинов. Тип II (222700, 14q11.2, ген LPI) изучен у финнов: для гомозигот характерна гипераммониемия, непереносимость белка (лизинурическая).

• Аргининосукцинатная ацидурия. Аргининосукцинат лиаза — фермент цикла мочевины (*207900, КФ 4.3.2.1, 7cen–q11.2, ген ASL, r) аргининосукциназа катализирует расщепление N-(l-аргинино)сукцината до l-аргинина и фумарата; при наследуемом нарушении повышена экскреция аргининянтарной кислоты, наблюдаются эпилепсия, атаксия, задержка умственного развития, поражения печени.

• Аспартатглутаматурия (222730, 9p24, ген EAAC1, r). Клинически: умственная отсталость, гипогликемия голодания.

• Триптофанурия — врождённое нарушение метаболизма разной этиологии, дефекты всасывания a-аминокислот в почечных канальцах (снижается способность к конвертированию триптофана в кинуренин и далее в ниацин) и кишечнике (невсосавшийся триптофан разрушается кишечной флорой с образованием индольных соединений, способных окрашивать мочу в голубой цвет). Варианты (все r) • Болезнь Хартнапа (*234500), содержание триптофана в крови не увеличено; эта аминоацидурия характеризуется пеллагроподобной фоточувствительной кожной сыпью и преходящей мозжечковой атаксией • Триптофанурия с карликовостью (*276100, r) клинически сходна с болезнью Хартнапа, но нарушения всасывания триптофана в кишечнике не происходит (т.е. нет повышения экскреции производных триптофана с мочой) • Гипертриптофанемия семейная (600627). Клиническая картина: суставные боли, отставание в развитии, дефекты зрения, глазной гипертелоризм. Лабораторные данные: триптофанурия, гипертриптофанемия. Патогенез. Среди аминокислот, обнаруживаемых в моче, преобладают производные триптофана, необходимого для синтеза эндогенного витамина РР, поэтому клиническая картина характеризуется признаками недостаточности витамина РР. Клиническая картина • Пеллагроподобная фоточувствительная кожная сыпь • Эмоциональная лабильность, возможны энцефалопатия, преходящая мозжечковая атаксия • Экскреция с мочой производных триптофана, образовавшихся в кишечнике и придающих ей голубой цвет. Лечение • Никотинамид или никотиновая кислота • Диета с высоким содержанием белка и низким содержанием триптофана. МКБ-10 • E70.8 Другие нарушения обмена ароматических аминокислот. Примечания • Хартнап — имя больного, родители которого были двоюродными братом и сестрой • Синдром «голубой пелёнки» сходен с болезнью Хартнапа, когда дополнительно нарушается всасывание a-аминокислот в почечных канальцах, что приводит к триптофанурии.

• Гомоцистинурия — расстройство обмена метионина, характеризующееся выделением гомоцистина с мочой, задержкой умственного развития, эктопией хрусталика, редкими светлыми волосами, вывернутыми наружу коленями, тенденцией к судорожным реакциям, анемией, явлениями тромбоэмболии (ИБС) и жировым перерождением печени. Существует несколько наследственных (r) форм заболевания. Распространённость по наиболее частой форме (недостаточность цистатионин синтетазы) — 1 на 100 000 живорождённых детей. Суммарная частота всех форм — значительно больше. Этиология • Недостаточность цистатион(он) b-синтетазы (*236200, КФ 4.2.1.22, 21q22.3, ген CBS, 9 дефектных аллелей, r) • Дефект метаболизма витамина B12 (277400) • Недостаточность N(5,10)-метилентетрагидрофолат редуктазы (*236250, КФ 1.5.1.20, ген MTHFR) • Избирательная мальабсорбция витамина B12 (261100, синдром Иммурслунд–Грасбека, 10p12.1; MGA1) •• Цистатион(он)-b-синтетазы недостаточность. Клинически: эктопия хрусталика, высокий риск развития ИМ, умственная отсталость, психиатрическая патология, марфаноидное телосложение, остеопороз, возможен панкреатит. Лабораторно: гомоцистинурия, метионинурия •• Метилентетрагидрофолат редуктазы недостаточность. Умеренная умственная отсталость, психическая патология, высокий риск развития ИБС и другой патологии ССС, мышечная слабость, а также значительный риск развития дефектов нервной трубки у потомства. Лабораторно: гомоцистинурия, нормальное содержание метионина в крови •• Недостаточность метилкобаламина (*236270). Развивается зависимая от витамина В12 гомоцистинурия с мегалобластной анемией и тяжёлой умственной отсталостью. Лабораторно: гомоцистинурия, гипометионинемия, содержание в крови фолиевой кислоты и витамина В12 нормальное.

• Иминоглицинурия — наследственный дефект транспорта пролина, гидроксипролина и глицина (*242600, r). Клинически: атрофия сосудистой оболочки глаза и сетчатки, отставание в умственном развитии. Лабораторно: гидроксипролинурия, гиперглицинурия, пролинурия.

• Кетоацидурия — см. Кетоацидозы у детей, Кетоацидоз диабетический.

 

• Метилмалоновая ацидурия — наследственное заболевание, характеризующееся задержкой психического и физического развития, наличием в моче метилмалоновой кислоты, метаболическим кетоацидозом. По патогенезу различают недостаточность метилмалонил-КоА мутазы, мевалонат киназы, метилмалонил-КоА рацемазы и дефекты метаболизма кобаламина.

Мевалонат киназа (*251170, КФ 2.7.1.36, 12q24, ген MVK, r). Клинически: многочисленные дефекты ЦНС, значительное отставание в росте и развитии, анемия, гепатоспленомегалия, катаракта, мевалоновая ацидемия, мевалонатацидурия.

Метилмалонил-КоА мутаза (*251000, ацидурия метилмалоновая, КФ 5.4.99.2, 6p21.2–p12, ген MCM, множество дефектных аллелей, группа комплементации mut; r). Заболевание: B12-резистентная метилмалоновая ацидурия (от бессимптомной до обусловливающей летальный исход сразу после рождения). Клинически: эпизоды метаболического кетоацидоза, задержка психического и физического развития, различные неврологические проявления, нейтропения, остеопороз. Лабораторно: непостоянная гиперглицинемия, в моче — метилмалоновая кислота и кетоны с длинной углеродной цепью. Витамин В12 для коррекции бесполезен.

Метилмалонил-КоА рацемаза (251120, метилмалонил-КоА эпимераза, КФ 5.1.99.1, r;). Клинически — см. Мевалонат киназа.

 

Дефекты метаболизма кобаламина (cbl, см. также раздел Примечания). Различают следующие дефекты синтеза В12-коферментов (аденозин- и метилкобаламины): cbl A, cbl B, cbl C, cbl D, cbl E, cbl F (витамин В12-чувствительные, все r); недостаточность метилмалонил-КоА мутазы — витамин В12 резистентная (mut) форма метилмалоновой ацидурии.

• Дефект синтеза аденозинкобаламина (cbl A, *251100, точно дефект не установлен). Проявления разной выраженности, с разнообразной клиникой. Возможны кетоацидоз, сопор, кома, спастические парезы, дистония, судорожные припадки, нейтропения, тромбоцитопения, остеопороз, спонтанные переломы, гиперглицинемия.

• Дефект синтеза аденозинкобаламина (cbl B, *251110). Метилмалоновая ацидурия чувствительна к цианокобаламину.

• Дефект освобождения из лизосом (cbl F, 277380, болезнь кобаламина F). Дополнительные признаки: кожная сыпь, макроцитоз.

• Сочетанная недостаточность (cbl C, *277400, r) метилмалонил-КоА мутазы (251000, КФ 5.4.99.2) и гомоцистеин: метилтетрагидрофолат метилтрансферазы (*156570, КФ 2.1.1.13) — наиболее частая форма дефекта метаболизма кобаламина. Неврология: острый психоз, апатия, сопор, отставание в умственном развитии, шатающаяся походка, подострая дегенерация спинного мозга. Кровь: гемолитическая анемия, мегалобластная анемия. Почки: гематурия, протеинурия, гемолитико-уремический синдром. Разное: пигментная ретинопатия, марфаноидная внешность, ВПС, лёгочное сердце, метаболический ацидоз, гастрит. Лабораторно: гомоцистинемия и гомоцистинурия, цистатионурия, метилмалонилацидурия, мегалобластоз, панцитопения « дефект метаболизма витамина В12 типа I (клинически близкая форма — cbl D, *277410, дефект метаболизма витамина В12 типа II, также именуется cbl G).

• Метилмалоновая ацидемия и гомоцистинурия (cbl D, *277410). Раннее начало с тяжёлыми проявлениями. Лабораторно: гомоцистинемия и гомоцистинурия; цистатионемия и цистатионурия, метионин в крови ниже нормы, мегалобластоз, панцитопения.

 

• Орнитинурия развивается при мутациях гена орнитин-d-аминотрансферазы (*258870, КФ 2.6.1.13, 10q26, ген OAT, множество дефектных аллелей, r). При недостаточности фермента (начало в детском возрасте) развиваются поражения сетчатки, приводящие к слепоте в возрасте 30–40 лет. Лабораторно: повышенное содержание орнитина во всех средах организма, орнитинурия, гипераммониемия. При пиридоксин-чувствительной форме содержание орнитина в средах организма уменьшается под влиянием пиридоксаль фосфата.

• Аспартилгликозаминурия развивается при недостаточности гликозиласпарагиназы (*208400, аспартилгликозиламинидаза, N-аспартил b-глюкозаминидаза, КФ 3.5.1.26, 4q32–q33, ген AGU, 12 аллелей, r). Фермент расщепляет 2-ацетамидо 1 (b-L аспартамидо)-1,2-дидезоксиглюкозу. Экскреция этого соединения изучена в Финляндии (частота около 1 на 4000, носительство дефектного гена примерно 1:30). Аспартилгликозаминурия сочетается с тяжёлой умственной отсталостью (третья её причина после трисомии 21 и синдрома ломкой Х хромосомы). Клиническая картина: тяжёлое отставание в умственном развитии, одутловатые щёки, грубые черты лица, широкий нос, толстая шея, эмоциональная лабильность, миоклонические судороги, кардиомиопатия, сколиоз, диарея, макроорхидия, ангиокератома. Лабораторно: аспартилгликозаминурия, вакуолизированные лимфоциты. МКБ-10. E72.8 Другие уточнённые нарушения обмена аминокислот

• Триметиламинурия (синдром «рыбьего запаха», #602079, 1q23–q25, ген FMO3) развивается при мутациях гена, кодирующего содержащую флавин монооксигеназу 3 (136132, КФ 1.14.13.8). Имеющие отвратительный запах триметиламины — продукт кишечного бактериального брожения (субстрат — холин яичного желтка, печени, требухи, сыров, овощей, соевых бобов, гороха; триметиламины содержат морские рыбы). При триметиламинурии эти зловонные соединения выделяются с мочой, потом, выдыхаемым воздухом. Для гомозигот также характерны тахикардия, тяжёлые гипертензионные кризы (например, после употребления содержащего тирамин сыра).

• Цистинурия обусловлена наследственным дефектом (r) транспорта цистина и двухосновных аминокислот через эпителий канальцев почек (также тонкой кишки) и характеризуется повышенным выведением с мочой плохо растворимого цистина, формированием почечных камней, обструкцией мочевыводящих путей, их инфицированием, почечной недостаточностью, иногда симптоматикой со стороны ЖКТ и желчевыводящих путей. Частота — 1:7000 населения. Цистинурия развивается при мутациях гена SLC3A1 (104614, 2p16.3, тип I) тяжёлой субъединицы почечного трансмембранного переносчика аминокислот, а также гена SLC7A9 (604144, 19q13.1, лёгкая субъединица того же переносчика, типы II и III). Тип I. Клинически: нефролитиаз. Лабораторно: в моче увеличено содержание цистина, лизина, аргинина, иногда орнитина. Высокий риск развития ментальной дисфункции. Типы II и III. Клинически: цистиновые камни. Лабораторно: умеренное содержание в моче цистина и двухосновных аминокислот. Примечание. Название аминокислоты цистина (а затем и цистеина) произошло от латинского термина «пузырный» (относящийся к мочевому пузырю), т.к. первое описание этой аминокислоты было сделано при изучении состава мочевых камней. МКБ-10. E72.0 Нарушения транспорта аминокислот. OMIM • 220100 Цистинурия, тип I • 600918 Цистинурия, типы II и III.

• Цитруллинурия. Недостаточность аргининосукцинат синтетазы (цитруллинемия, *215700, КФ 6.3.4.5, 9q32–q34, ген ASS, r, сложные гетерозиготы) характеризуется высоким содержанием цитруллина в крови, ликворе, моче, отравлением аммиаком. Тяжёлая форма заболевания (r, тип I, в половине случаев смерть наступает в периоде новорождённости) манифестирует от рождения. Реже встречается позднего начала цитруллинемия (тип II, этиология не очень понятна, активность фермента уменьшена в печени, но не в других органах). Клиническая картина: рвота, диарея, тяжёлая реакция на белки per os, значительное отставание умственного и физического развития, выраженная симптоматика со стороны ЦНС, включая расстройства поведения. Лабораторно: цитруллинурия, цитруллинемия, гипераммониемия. Примечания • Известно не менее 12 копий гена ASS (включая псевдогены) на гаплоидный геном (в т.ч.: 2cen–p25, 3q12–qter, 4q21–qter, 5 (2 локуса), 6, 7, 9p13–q11, 9q11–q22, 11q, 12, Xp22–pter, Xq22–q26, Ycen–q11) • Аминокислота цитруллин названа по имени водяного арбуза Citrullus vulgaris, содержащего много цитруллина).

• Гиперлизинемия (238700) возникает при недостаточности бифункциональной аминоадипиновой семиальдегид синтетазы (КФ 1.5.1.7, ген AASS, r, тетрамер обладает активностью лизин:a-кетоглутарат редуктазы [*238700] и сахаропин дегидрогеназы [268700]). Клинически: умственная отсталость, судорожные припадки, умеренная анемия, вялые мышцы и суставы, возможны эктопия хрусталика и низкорослость. Обследование: изменения электроэнцефалограммы (ЭЭГ), лизинурия, цитруллинурия, гистидинурия. Примечание: при синдроме мальабсорбции лизина (247950, r) наблюдается такая же клиническая картина.
Лечение проводят индивидуально (в зависимости от конкретного дефекта). Общие принципы: • Диета с пониженным содержанием белка • Обильное питьё • Ощелачивание мочи для предупреждения образования камней • Пеницилламин (в рефрактерных случаях при цистинурии) • Никотинамид перорально (при болезни Хартнапа) • Литотомия (по показаниям).
Профилактика. Серьёзные и нерешённые проблемы — доступная сеть генетического консультирования и тотальный скрининг новорождённых (как и ЭКГ для идентификации врождённых дефектов ССС).
МКБ-10 • E70.8 Другие нарушения обмена ароматических аминокислот • E71.1 Другие виды нарушений обмена аминокислот с разветвленной цепью • E71.2 Нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью неуточнённые • E72 Другие нарушения обмена аминокислот • E72.0 Нарушения транспорта аминокислот • E72.1 Нарушения обмена серосодержащих аминокислот • E72.2 Нарушения обмена цикла мочевины

ПРИЛОЖЕНИЯ

Алкаптонурия (гомогентизинурия) — врождённое нарушение обмена фенилаланина и тирозина (недостаточность гомогентизат-1,2-диоксигеназы [*203500, КФ 1.13.11.5, ген AKU, 3q2, r]), характеризующееся экскрецией гомогентизиновой кислоты с мочой. Клинически обычно проявляется остеоартритами. Диагностика • При хранении мочи или добавлении щёлочи моча темнеет (результат образования продуктов полимеризации гомогентизиновой кислоты) • Охроноз (например, голубоватая окраска ушей) и артриты. Лечение симптоматическое. МКБ-10 • E70.2 Нарушения обмена тирозина. Примечание. Охроноз — накопление в соединительной ткани гомогентизиновой кислоты с появлением пигментации. Разволокнение структур, кальциноз и утрата прочности; наблюдается при алкаптонурии, отравлениях фенолами.

Гиперпипеколатемия (239400, аллель гена ZWS1?, r) — пероксисомная болезнь накопления, в крови увеличено содержание (до 4–5 мг%) пипеколатов, промежуточных продуктов метаболизма лизина. Клиническая картина сходна с проявлениями синдрома Целлвегера, но на первый план выступают выраженное отставание в умственном развитии, поражения сетчатки и печени.

Гиперпролинемия типа I (*239500, 22q11.2, дефект гена PRODH, r) развивается вследствие недостаточности пролин дегидрогеназы (КФ 1.5.99.8) и проявляется аномалиями почек в сочетании с аминоацидурией (пролинурией, гидроксипролинурией и глицинурией); тип II (*239510, r) развивается вследствие недостаточности d-1-пирролин-5-карбоксилат дегидрогеназы (КФ 1.5.1.1) и проявляется умственной отсталостью, судорогами в сочетании с аминоацидурией.

Глутарацидурия — наследственное (r) метаболическое нарушение с прогрессирующим метаболическим ацидозом, дистонией, атетозом, парезами и бульбарными параличами, отставанием в развитии, печёночноклеточной недостаточностью. Характерна энцефалопатия вследствие глиоза и гибели нейронов в базальных ганглиях. Этиология. Типы и гены: • тип I: 231670, GCDH, 19p13.2; • тип IIA: 231680, ETFA, GA2, 15q23 q25; • тип IIB: 130410, ETFB, 19q13.3; • тип IIC: 231675, ETFDH, 4q32 qter. Ферменты: недостаточность глутарил-КоА дегидрогеназы (*231670, КФ 1.3.99.7), недостаточность флавопротеин-убихинон оксидоредуктазы (231675, КФ 1.5.5.1).

Ксантинурия — наследственное нарушение обмена ксантина вследствие недостаточности ксантин дегидрогеназы (КФ 1.1.1.204, *278300, 2p23-p22, ген XDH, тип I, r) и сочетанной недостаточности ксантин дегидрогеназы и альдегид оксидазы (КФ 1.1.3.22, 1.2.3.1, 602841, 2q33, ген AOX1, тип II [603592]). Клинически: ксантиновые камни в мочевых путях, гидронефроз, пиелонефрит, миопатия. Лабораторно: ксантинурия, низкие уровни мочевой кислоты в сыворотке и моче, отложения кристаллов в скелетных мышцах. При типе I больные метаболизируют аллопуринол, при типе II — нет. МКБ-10 • E75.5 Другие нарушения накопления липидов.

Оксалоз — наследственное заболевание (r) с постоянным высоким уровнем экскреции оксалатов с мочой, прогрессирующей двусторонней мочекаменной болезнью (оксалатные камни) и нефрокальцинозом. Этиологически выделено 2 типа оксалоза: недостаточность аланин-глиоксилат аминотрансферазы (тип 1, 259900, 2q36–q37, ген AGT, дефектен также пероксисомный фермент) и более мягкого течения недостаточность глицерат дегидрогеназы (оксалоз типа 2, глицератацидурия, *260000). Внепочечные отложения оксалатов встречаются на более поздних стадиях заболевания. Смерть наступает от ХПН в детстве или подростковом возрасте. Клинически: уролитиаз, нефрокальциноз, ХПН, блокады сердца, сосудистая недостаточность (спазмы, феномен Рейно, окклюзии; перемежающаяся хромота, гангрена), livedo reticularis, патологические переломы костей, сенсорные невропатии (включая слуховую). Проводится пренатальная диагностика обоих вариантов оксалоза (биопсия ворсин хориона, амниотическая жидкость). Терапия препаратами пиридоксина, приводящими к нормализации уровня экскреции оксалатов, достаточно эффективна, желателен подбор минимальных эффективно действующих доз.

Оротацидурия — наследственная болезнь, обусловленная недостаточностью ферментов, катализирующих превращение оротовой кислоты в цитидиловую, характеризуется тяжёлой мегалобластной анемией и отложением в тканях кристаллов оротовой кислоты. Выделено 2 типа оротатацидурии • 1 тип — недостаточность оротидин-5-фосфат пирофосфорилазы и декарбоксилазы оротидин-5-фосфата • 2 тип — изолированная недостаточность декарбоксилазы оротидин-5-фосфата, активность оротидин-5-фосфат пирофосфорилазы повышена. Клинически: мегалобластная анемия, нечувствительная к витамину B12 и фолиевой кислоте, гипохромные микроцитарные эритроциты, резистентные к назначению железа или пиридоксина, гиперэкскреция оротовой кислоты с мочой, нарушение клеточного иммунитета с предрасположением к тяжёлым инфекционным заболеваниям. Лабораторно: оротацидурия, анемия, поддающаяся лечению уридиловой и цитидиловой кислотами. МКБ-10 • E79 Нарушения обмена пуринов и пиримидинов. OMIM. Оротацидурия (258900, 258920).