«ПЕРВЫЙ СРЕДИ РАВНЫХ...»
Нормативные документы
Противодействие коррупции
Поступающим
Студентам
Выпускникам
Проект 5-100
Аккредитация специалистов
15.06.2006

У болези Паркинсона и старения общие причины

Две независимых группы генетиков, исследуя нейроны черного вещества мозга, пришли к выводу, что в дегенерации нейронов при старении и болезни Паркинсона важную роль играют соматические делеции (вырезания участка ДНК) в митохондриальной ДНК. Кроме того, в дефектных нейронах чаще наблюдается недостаток цитохром-c-оксидазы — фермента, необходимого для функционирования дыхательной цепи.

Пока нет общепринятого мнения о причинах старения. Согласно одной из гипотез, старение — результат действия сотен или даже тысяч вредных генетических признаков, которые начинают проявляться лишь по окончании репродуктивного периода. Эти вредные генетические признаки мы будем называть DILL-признаки (DILL — от англ. Deleterious In Late Life), или DILL-аллели.

Почему эти DILL-признаки накапливались в течение эволюции? Выделяют три возможные причины (Cortopassi 2002). Во-первых, численность популяции на протяжении большей части эволюции человека была крайне низкой (примерно 10 000), в связи с чем случайные процессы сильно влияли на эволюцию генов человека и приводили к закреплению множества вредных аллелей. Недавнее резкое увеличение численности популяции еще не отразилось на эволюции генов человека.

Во-вторых, мутация, проявляющаяся лишь после репродуктивного периода, очень слабо влияет на приспособленность организма (число детей) и поэтому может распространиться в популяции случайным образом, без влияния естественного отбора.

И в-третьих, даже если предположить, что DILL-мутации как-то влияют на приспособленность (например, мудрые советы пожилых людей обеспечивают лучшую выживаемость их детей и внуков), естественный отбор не мог элиминировать эти мутации, поскольку в древней человеческой популяции средняя продолжительность жизни была низкой. За 5 миллионов лет могло накопиться множество мутаций, вызывающих ухудшение слуха в 50 лет, ослабление памяти в 55, болезнь Паркинсона в 60, дряблость кожи в 65... Все они находились в полной безвестности, пока примерно 10 000 лет назад человек не занялся земледелием, продолжительность его жизни увеличилась, и все эти DILL-мутации стали проявляться. Начиная с этого момента человек стал умирать преимущественно от внутренних причин (DILL-аллели), а не от внешних.

Однако гены накопили DILL-мутации неравномерно, поэтому и потенциальная вредность от этих генов в старости будет разная. Например, митохондриальные гены (те которые содержатся в митохондрии, наследуемой через цитоплазму яйцеклетки от матери) должны содержать много DILL-мутаций. Это объясняется тем, что в связи с гаплоидностью, цитоплазматическим наследованием и отсутствием рекомбинации митохондриальные гены обладают низкой эффективной численностью, поэтому на их эволюцию сильно влияют случайные факторы и слабо влияет естественный отбор. В результате дрейфа генов в малочисленной популяции митохондриальных генов могут фиксироваться неоптимальные аллели, содержащие вредные мутации.

Кроме того, митохондрии обладают повышенным темпом мутирования, что увеличивает вероятность появления новой соматической мутации в течение жизни человека. Но, поскольку в каждой клетке содержатся тысячи митохондриальных геномов (в среднем около 2000), они создают генетическую избыточность, и один появившийся мутант, сосуществуя с нормальными митохондриальными геномами, не может сильно повлиять на приспособленность клетки. Дальнейшая судьба мутантного генома зависит от соотношения сил на внутриклеточном и межклеточном уровнях (Taylor 2002).

Внутри клетки митохондриальные геномы конкурируют друг с другом. Геномы, которые быстрее реплицируются, увеличивают свою численность внутри клетки и вытесняют медленно-размножающихся конкурентов. Если у одного генома произошла крупная делеция (вырезание участка ДНК), то он становится нефункциональным (так как производится меньше АТФ — энергетической молекулы, необходимой для ускорения большинства биологических реакций), но зато коротким и быстро размножающимся — и такой эгоистичный геном победит во внутриклеточной борьбе.

Однако межклеточный уровень конкуренции ставит всё на свои места: клетка, в которой мутантные митохондриальные геномы достигли высокой концентрации, менее жизнеспособна и медленнее делится по сравнению с клеткой с нормальными митохондриальными геномами, и мутантные геномы элиминируются из организма вместе со своей клеткой.

Важно отметить, что порог проявления патогенного эффекта мутантного генома варьирует в зависимости от энергетической потребности клетки. Так, ткани, сильно зависящие от митохондриального метаболизма (мышцы, сердце и нервная система) более чувствительны к накоплению мутантных геномов и, значит, имеют самый низкий порог.

Помимо своей высокой энергетической емкости нервная ткань характеризуется чрезвычайно медленным делением клеток, что приводит к тому, что межклеточный уровень отбора оказывается слабее внутриклеточного и с большой вероятностью может проявиться патогенный эффект, вызванный мутантными митохондриальными геномами.

Исследуя мутации в митохондриальной ДНК (мтДНК) нейронов мозга, две независимых лаборатории (Bender et al. 2006; Kraytsberg et al. 2006) получили интересные результаты о причинах старения и болезни Паркинсона — одной из основных нейродегенеративных болезней старости, характеризующейся нарушением планирования действий, что выражается в акинезии (ограничение произвольных движений), ригидности (повышение мышечного тонуса) и тремор конечностей (дрожание). Результаты их работы опубликованы в майском номере Nature Genetics.

Объектом исследований был головной мозг умерших людей, а именно участок под названием черное вещество (substantia nigra). Черное вещество находится в базальных ганглиях головного мозга (под корой больших полушарий), основная функция которых — регуляция произвольных движений: перехода от замысла (подготовки действия) к выполнению выбранной программы действия. При паркинсонизме происходит дегенерация нейронов черного вещества, выделяющих дофамин и регулирующих таким образом работу базальных ганглиев в целом. Конкретная причина дегенерации дофаминэргических нейронов до сих пор была неизвестна.

Техническим ноу-хау, позволившим сделать новые открытия, оказалась возможность исследования мутаций в митохондриальной ДНК (мтДНК) и доли мутантных геномов в каждом конкретном нейроне черного вещества, а не во всей нервной ткани.

Исследования нейронов черного вещества показали быстрое накопление делеций с возрастом. Оказалось также, что некоторые нейроны имеют сильный дефицит цитохром-c-оксидазы (COX–) — фермента, необходимого для функционирования дыхательной цепи и образования молекул АТФ. Анализ показал, что нейроны COX– содержат больше 60% мутантной мтДНК (см. рисунок), и делеции находятся в области генов, кодирующих субъединицы цитохром-c-оксидазы.

Важно отметить, что разные нейроны содержат уникальные делеции, что говорит о соматическом происхождении этих мутаций в нейронах. Интересно, что нейроны, выделенные из соседней области головного мозга (гиппокамп) старых индивидуумов не показывали высокого уровня делеций. Возможно, повышенная фоновая активность нейронов черного вещества сопряжена с образованием активных форм кислорода, которые, являясь мутагенами, приводят к образованию делеций в мтДНК. Активные формы кислорода могут появляться также и при метаболизме дофамина. Основываясь на этом предположении, для предотвращения появления делеций врачи предлагают обрабатывать нейроны черного вещества антиоксидантными препаратами.

Итак, соматические делеции в мтДНК играют важную роль в деградации нейронов при старении и болезни Паркинсона. Поскольку делеции появляются независимо в разных нейронах черного вещества примерно в одно и тоже время и затрагивают примерно одно и то же место, скорее всего существуют определенные DILL-мутации, индуцирующие эти делеции. Например, в мтДНК человека существует повтор из 13 пар оснований, который приводит к делециям в соматических тканях (Schon et al. 1989), причем индуцирует именно делеции, затрагивающие гены цитохром-c-оксидазы. Этот повтор (как и все повторы в мтДНК) может быть интерпретирован как DILL-мутация (Cortopassi 2002).

Другая потенциальная DILL-мутация может находиться в митохондрильной ДНК-полимеразе — ферменте, который реплицирует мтДНК. Мутантная форма данного фермента приводит к большому числу ошибок при репликации мтДНК, и линии мышей с таким ферментом страдают от раннего старения из-за накопления большого числа мутаций в мтДНК (Trifunovic et al. 2004).

Скорее всего, болезнь Паркинсона, как и старение, может быть вызвана многочисленными причинами. Например, мутация в ядерно-кодируемом гене альфа-синуклеине приводит к слипанию мутантных белков и образованию цитоплазматических включений, характерных для болезни Паркинсона (Polymeropoulos et al. 1997). Сходный эффект проявляется при нарушении у мышей автофагии — процесса удаления старых белков из цитоплазмы клеток (Hara et al. 2006).

Успех в изучении и лечении каждой из причин болезни Паркинсона и старения вносит свой вклад в общее дело борьбы с этим недугом. Впервые болезнь Паркинсона была описана в 1817 году Джеймсом Паркинсоном. Через век — в 1919 году — была предложена заместительная терапия посредством введения в кровь предшественника дофамина, что компенсирует функцию дегенерировавших нейронов черного вещества. В наше время научно доказана причина дегенерации нейронов и обсуждается возможность предотвращения появления этих делеций посредством антиоксидантов (Bender et al. 2006; Kraytsberg et al. 2006). Хочется верить, что к концу XXI века люди смогут приблизиться к причине еще ближе и научатся удалять DILL-мутации непосредственно из генома.

Источники:
1) Bender et al.
High levels of mitochondrial DNA deletions in substantia nigra neurons in aging and Parkinson disease // Nature genetics. 2006. V. 38. P. 515-517.
2) Kraytsberg et al.
Mitochondrial DNA deletions are abundant and cause functional impairment in aged human substantia nigra neurons // Nature genetics. 2006. V. 38. P. 518-520.
3)
G. Manfredi. mtDNA clock runs out for dopaminergic neurons // Nature genetics. 2006. V. 38. P. 507-508.

См. также:
В старении млекопитающих виноваты клеточные мутации, отвечающие за апоптоз, «Элементы», 15.07.2005.

Дополнительные источники:
G. A. Cortopassi. 2002. A neutral theory predicts multigenic aging and increased concentrations of deleterious mutations on the mitochondrial and y chromosomes (
PDF, 49 Кб). Free radical biology & medicine. V. 33. P. 605–610.
E. A. Schon, R. Rizzuto, C. T. Moraes, H. Nakase, M. Zeviani, S. DiMauro. A direct repeat is a hotspot for large-scale deletion of human mitochondrial DNA. Science. 1989. V. 244. P. 346–349.
Trifunovic A., et al. 2004. Premature ageing in mice expressing defective mitochondrial DNA polymerase. Nature. V. 429. P. 417-423.
Taylor D.R., Zeyl C., Cooke E., 2002. Conflicting levels of selection in the accumulation of mitochondrial defects in Saccharomyces cerevisiae. PNAS. V. 99. P. 3690–3694.
Polymeropoulos M.H., et al. 1997. Mutation in the a-Synuclein Gene Identified in Families with Parkinson"s Disease. Science 276. P. 2045-2047.
T. Hara et al. 2006. Suppression of basal autophagy in neural cells causes neurodegenerative disease in mice. Nature. Published online 19.04.2006.

Исходная статья: «Элементы»
Авторы:  Константин Попадьин